Клиническое значение вытеснения лекарств:
Эта классификация лекарств является важной в тех случаях, когда больные, принимающие лекарства 1 класса, такие как ТОЛБУТАМИД, получают также лекарства 2 класса, такие как СУЛЬФОНАМИД. Обычно 95% ТОЛБУТАМИДА связано и только 5% находится в свободном виде. Таким образом, большая часть лекарства связана с альбумином и является инертной, исключающей его фармакологическое действие. Если больным назначать СУЛЬФОНАМИД, происходит выход ТОЛБУТАМИДА из альбумина, приводящий к быстрому повышению концентрации свободного ТОЛБУТАМИДА в плазме почти до 100% в сравнении с начальным 5% содержанием свободного лекарства. Развивается интоксикация ТОЛБУТАМИДОМ.
Лекарство после распределения по организму оказывает лечебное действие и должно покинуть организм (удалиться, обезвредиться).
Метаболизм лекарств.
Лекарства наиболее часто выводятся путём: 1) биотрансформации и/или 2) секреции в мочу или желчь. Печень – основное место метаболизма лекарств, но отдельные лекарства могут подвергаться биотрансформации в других тканях.
В. Реакции метаболизма лекарств.
Почки не могут эффективно выводить жирорастворимые лекарства, которые лекго проходят через мембраны клетки и подвергаются обратному всасыванию в дистальном канальце. Поэтому жирорастворимые вещества должны первоначально метаболизироваться в печени, в которой протекают две общенаправленные реакции, названные фаза І (несинтетическая) и фаза І І (синтетическая).
Основная задача печени – превратить жирорастворимое лекарство в водорастворимое.
1. Фаза І.
а. В первой фазе происходят реакции окисления, востановления, гидролиза. При этом жирорастворимые молекулы превращаются в более водорастворимые путём внедрения или обнажения полярных функциональных групп, таких, как – ОН или – NH2. В первой фазе метаболизма может повышаться, снижаться или оставаться неизменённой фармакологическая активность лекарств. В реакции первой фазы наиболее часто вовлекается катализирующая их система цитохромов Р450.
В. Система цитохрома Р450 – семейство ферментов, писуствующих в большинстве клеток, но они особенно выражены в печени. Многие лекарства вызывают индукцию, то есть повышение содержания цитохрома Р450. В результате этого повышается скорость метаболизма этого лекарства, также, как и других лекарств, подвергающихся биотрансформации системой цитохрома Р450. Индукция этого фермента показана на рисунке
С. Другие реакции первой фазы, в которые не вовлекается система цитохрома Р450, включают: аминоксидазы (например, окисление катехоламинов, гистамина), алкогольдегидрогеназы (например, окисление СПИРТА) и гидролазы (например, гидролиз ПРОКАИНАМИДА).
В реакциях І фазы лекарства чаще всего теряют свою активность.
2. Фаза ІІ.
А. Фаза ІІ представлена реакциями коньюгации. Если метаболит, образованный в І фазе метаболизма, достаточно растворим в воде, он может выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты могут подвергаться обратному всасыванию в почках (попадать в кровь) и вступать, в последствии, в реакции конъюгации с эндогенными субстратами, такими, как глюкороновая, серная, уксусня кислоты или аминокислоты. Эти коньюгаты более водорастворимы и, наиболее часто, неактивны. Глюкуроконьюгация наиболее частая и более важная из реакций коньюгации. (Примечание: лекарства уже имеющие – ОН, – NH2 или СООН – группы могут коньюгировать без первоначального метаболизма в фазе І). Хорошо растворимые в воде коньюганты могут затем выводится почками. Как правило, коньюганты лекарств фармокологически неактивны.
В. Не все лекарства подвергаются реакциям в І и ІІ фазах в таком порядке. Например, ИЗОНИАЗИД сначала ацетилируется (реакция ІІ фазы) а, затем гидролизуется до изоникотиновой кислоты (І фаза).
Элиминация – удаление лекарств из организма. Она состоит из двух составляющих: 1) метаболизма и 2) выведения. Метаболизм мы расмотрели.
Выведение лекарств. Удаление из организма метаболитов лекарств или (реже) неизменённых лекарств почками, печенью, ЖКТ, лёгкими; молочными, слёзными и потовыми железами. Зачем это нужно – удалять лекарства из организма? Организм заботится о постоянстве своей внутреней среды. Органы и ткани используют для энергии, пластических целей только природный материал. Лекарства в большинстве случаев – чужеродные вещества (ксенобиотики) и организм удаляет их.