RSS подписка
Реклама
 
Медицина » Фармакология » АНТИГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
I. ОБЗОР
Коронарная болезнь сердца составляет примерно половину всех больных в США. Она коррелирует с уровнем в плазме холестерина и / или триацилглицерид содержащих частиц липопротеинов. Эти частицы, которые первоначально синтезируются в слизистой оболочке кишечника и в печени и подвергаются интенсивному метаболизму в плазме, играют важную роль в транспорте липидов между тканями. [Примечание: Поскольку липиды нерастворимы в водных растворителях, они должны транспортироваться в плазме от ткани к ткани в связанном с белком состоянии, поэтому называются липопротеинами]. Их уровень может повышаться под влиянием внешних причин, таких, как питание или наследственных генетических дефектов, вовлекаемых в синтез или деградацию этих соединений. Лекарства, используемые для лечения повышенного уровня в сыворотке липидов (гиперлипидемии), обычно направлены на: 1) снижение образования липопротеинов тканями, 2) увеличение катаболизма липопротеинов в плазме или 3) ускорение удаления холестерина из организма.
II. ГИПЕРЛИПИДЕМИИ
Гиперлипидемии – комплексная группа заболеваний, которые могут быть обозначены как первичные или вторичные в зависимости от их причины.
А. ПЕРВИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ.
Первичные гиперлипидемии могут быть разделены на две группы: 1) обусловленные одним наследственным дефектом гена, или, более часто, 2) вызванные комбинацией генетических факторов, а также факторов окружающей среды.
В. ВТОРИЧНЫЕ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ.
Вторичные гиперлипидемии – это результат более генерализованных метаболических нарушений, таких как при сахарном диабете, чрезмерном потреблении алкоголя, гипертиреоидизме или первичном билиарном циррозе. Стратегия лечения гиперлипидемии, вызванной одним из этих расстройств, включает вмешательство с помощью диеты плюс режим используемых лекарств для лечения первичной причины гиперлипидемии.
III. ЛЕЕКАРСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ЛИПОПРОТЕИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
А. КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ.
1.МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ сильно ингибирует липолиз в жировой ткани – первоначально образующей циркулирующие свободные жирные кислоты. Печень в норме использует эти циркулирующие жирные кислоты, как основные предшественники для синтеза триацилглицеридов. Поэтому, КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ вызывает снижение синтеза в печени триацилглицеридов, которые регулируют образование липопротеинов очень низкой плотности.

Липопротеины низкой плотности (липопротенины, богатые холестерином) образуются из липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови. Поэтому снижение концентрации липопротеинов очень низкой плотности также приводит к снижению концентрации в плазме липопротеинов низкой плотности. Поэтому снижается в плазме уровень триацилглицеринов (в липопротеинах очень низкой плотности) и холестерина (в липопротеинах очень низкой плотности и липопротеинах низкой плотности).
2.ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ снижает уровень в плазме холестерина и триацилглицерина. Поэтому она, в частности, используется для лечения типа IIв гиперлипопротеинемии, которая характеризуется увеличением липопротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности. КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ также используется для лечения других тяжёлых гиперхолестеринемий, часто в комбинации с другими антигиперлипидемическими агентами.
3.ФАРМАКОЛОГИЯ: КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ назначается через рот. В организме она превращается в НИКОТИНАМИД, который входит в состав кофактора никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Метаболиты КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ и НИКОТИНАМИДА выводятся с мочой. [Примечание: НИКОТИНАМИД не снижает уровень липидов в плазме].
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Наиболее частые побочные эффекты лечения НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ – сильный прилив крови к коже, сопровождающийся неприятным ощущением жара, и зуд. Введение АСПИРИНА до назначения НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ снижает приливы, которые обусловлены простагландинами. У некоторых больных также наблюдается тошнота и боли в животе.
В. КЛОФИБРАТ.
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: КЛОФИБРАТ вызывает снижение в плазме уровня триацилглицеринов путём увеличения активности липопротеинлипазы, посредством этого повышая удаление липопротеинов очень низкой плотности из плазмы (рис. 21.5).
КЛОФИБРАТ может также вызывать снижение в плазме крови уровня холестерина путём ингибирования синтеза холестерина в печени (механизм пока неизвестен) и вызывая повышение экскреции холестерина через желчь с калом.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: КЛОФИБРАТ применяется для лечения гипертриглицеридемии, вызывая значительное снижение в плазме крови уровня триацилглицерина. Он, в частности, используется для лечения типа II гиперлипидемии, при которой накапливаются частицы липопротеинов промежуточной плотности. Больные с типом IV (увеличение липопротеинов очень низкой плотности) или типом V (увеличение липопротеинов очень низкой плотности плюс хиломикронов) заболевания могут также успешно лечиться КЛОФИБРАТОМ.
203
3.ФАРМАКОЛОГИЯ: КЛОФИБРАТ полностью всасывается после приёма через рот. Он целиком превращается в активную КЛОФИБРАТОВУЮ КИСЛОТУ, которая широко распределяется в тканях тела, связывается с альбумином. КЛОФИБРАТОВАЯ КИСЛОТА и её глюкуронидный конъюгат выводятся с мочой.
3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
а. Наиболее общие нежелательные эффекты лечения КЛОФИБРАТОМ – тошнота и расстройства ЖКТ. Они снижаются при продолжении лечения.
В. Поскольку КЛОФИБРАТ вызывает увеличение выведения холестерина с желчью, лечение может приводить к образованию желчных камней.
с. КЛОФИБРАТ конкурирует с кумариновыми антикоагулянтами за места связывания на белках плазмы, что потенцирует антикоагулянтную активность. Уровень протромбина должен, поэтому, подвергаться мониторингу, когда больные получают оба эти лекарства. Сходно, лекарство может повышать уровень сульфанила в моче.
С. ГЕМФИБРОЗИЛ
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: ГЕМФИБРОЗИЛ снижает скорость включения длинноцепочечных жирных кислот в триацилглицериды. Это приводит к снижению скорости образования в печени липопротеинов очень низкой плотности. Подобно клофибрату, ГЕМФИБРОЗИЛ также повышает активность липопротеинлипазы (см. рис. 21.5). Поэтому ГЕМФИБРОЗИЛ вызывает снижение в плазме крови концентрации триацилглицеринов путём снижения скорости синтеза липопротеинов очень низкой плотности в печени и повышения удаления липопротеинов очень низкой плотности из плазмы. ГЕМФИБРОЗИЛ также вызывает повышение образования липопротеинов высокой плотности.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Подобно КЛОФИБРАТУ, ГЕМФИБРОЗИЛ, в частности, полезен для лечения больных с гиперглицеридемией с повышенным уровнем в сыворотке крови липопротеинов очень низкой плотности или липопротеинов промежуточной плотности, называемых гиперлипидемиями III, IV и V типов.
3. ФАРМАКОЛОГИЯ: ГЕМФИБРОЗИЛ почти полностью всасывается после приёма через рот. Большая часть дозы выводится с мочой в неизменённом виде.
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: ЖКТ – расстройства и сыпь – наиболее частые нежелательные эффекты лечения ГЕМФИБРОЗИЛОМ. Подобно КЛОФИБРАТУ, ГЕМФИБРОЗИЛ также усиливает активность кумариновых антикоагулянтов.
Д. ХОЛЕСТИРАМИН и ХОЛЕСТИПОЛ (смолы, связывающие желчные кислоты).
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: ХОЛЕСТИРАМИН и ХОЛЕСТИПОЛ принимаются через рот и, как ионообменные смолы, связывают отрицательно заряженные желчные кислоты в тонком кишечнике (рис. 21.6).
Комплекс смола-желчная кислота выводится с калом, предотвращая, таким образом, возвращение желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию.
а. Снижение концентрации желчных кислот в гепатоцитах вызывает увеличение превращения холестерина в желчные кислоты, вызывая пополнение запасов этих соединений, которые являются необходимыми компонентами желчи.
в. Это вызывает снижение внутриклеточного содержания холестерина, который активирует увеличение частиц липопротеинов низкой плотности. [Примечание: Это повышение накопления обусловлено повышением числа рецепторов к липопротеинам низкой плотности на поверхности клетки. У некоторых больных наблюдается повышение в плазме крови уровня липопротеинов высокой плотности].
с. Окончательным итогом этих последовательных событий является снижение в плазме крови концентрации холестерина (рис. 21.6).
2.ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: СМОЛЫ, связывающие желчные кислоты, - наилучшие средства (часто в комбинации с НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ) для лечения типа IIа и IIв гиперлипидемий. [Примечание: У тех редких людей, которые являются гомозиготами IIа типа, то есть функциональные рецепторы к липопротеинам низкой плотности тотально снижены, эти лекарства оказывают слабое действие на уровень липопротеинов низкой плотности в плазме.
3.ФАРМАКОЛОГИЯ: ХОЛЕСТИРАМИН и ХОЛЕСТИПОЛ назначаются через рот. Поскольку они не растворимы в воде и являются очень большими молекулами (имеют молекулярную массу более чем 106), они не всасываются и не подвергаются метаболическим превращениям в тонком кишечнике. Они полностью выводятся с калом.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
а. Наиболее общие побочные эффекты – расстройства ЖКТ, такие, как запоры и тошнота.
в. Всасывание жирорастворимых витаминов, таких, как А, Д, Е может быть нарушено в присутствии больших доз смол.
с. ХОЛЕСТИРАМИН и ХОЛЕСТИПОЛ изменяют всасывание многих лекарств из тонкого кишечника, например ТЕТРАЦИКЛИНА, ФЕНОБАРБИТАЛА, ДИГИТОКСИНА и ВАРФАРИНА. Поэтому другие лекарства необходимо принимать, как правило, за 1 – 2 часа до или 6 часов после назначения смол, связывающих желчные кислоты.
Е. ПРОБУКОЛ
1.МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: ПРОБУКОЛ снижает уровень холестерина в сыворотке крови, вызывая увеличение uptake частиц липопротеинов низкой плотности из плазмы крови. Это uptake не используется первоначально рецепторами липопротеинов низкой плотности, но скорее активирует нормальный низкого сродства механизм uptake. К сожалению, уровень липопротеинов высокой плотности также снижается под влиянием ПРОБУКОЛА. [Примечание: ПРОБУКОЛ не влияет на уровень триацилглицеридов в плазме крови].
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: ПРОБУКОЛ полезен для лечения типа IIа гиперхолестеринемии, хотя менее эффективен, чем смолы, связывающие желчные кислоты. Поскольку низкий уровень липопротеинов высокой плотности наименее велик, как риск атеросклероза, в сравнении с увеличением уровня липопротеинов низкой плотности, польза этого лекарства ограничивается, к примеру, когда другие антигиперлипидемические вещества неэффективны.
3.ФАРМАКОЛОГИЯ: ПРОБУКОЛ сильно жирорастворим и плохо всасывается при введении через рот (нормальный способ введения). Он накапливается в жировых тканях и выводится через желчь с калом.
4.НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Расстройства ЖКТ средней степени – наиболее распространённые нежелательные эффекты. Они обычно развиваются при длительном лечении.
F. ЛОВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
А. ЛОВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН содержат химические группы, которые являются структурными аналогами 3 – гидрокси, 3-метилглутарата – предшественника холестерина. Эти лекарства являются ингибиторами гидроксиметилглутарат-СоА редуктазы – скорость лимитирующей стадии синтеза холестерина. Путём ингибирования синтеза холестерина de novo, они истощают внутриклеточные запасы холестерина.
Истощение внутриклеточного холестерина вызывает увеличение числа специфических рецепторов к липопротеинам низкой плотности на клеточной поверхности, которые могут связывать и поглощать циркулирующие липопротеины низкой плотности – важные источники холестерина. Поэтому уровень холестерина в плазме снижается путём снижения его синтеза и увеличения катаболизма липопротеинов низкой плотности.
С. ЛОВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН, подобно ХОЛЕСТИРАМИНУ, вызывают у некоторых больных увеличение в плазме крови уровня липопротеинов высокой плотности, приводя к дополнительному снижению фактора риска заболевания сердца.
2.ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: ЛОВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН эффективны для снижения в плазме концентрации холестерина у больных, которые являются гетерозиготными с семейной гиперхолестеринемией. Кроме того, у больных, которые гомозиготные по этому заболеванию, совершенно отсутствуют рецепторы липопротеинов низкой плотности и, поэтому, польза от лечения этими лекарствами значительно меньшая. Больные с III, IV или V типом гиперлипидемий могут также получать пользу от лечения ЛОВАСТАТИНОМ и МЕВАСТАТИНОМ.[Примечание: Эти лекарства часто назначают в комбинации с другими антигиперлипидемическими средствами].
3.ФАРМАКОЛОГИЯ. Поскольку они сильно липофильные, только примерно 30% дозы этих лекарств, принятой через рот, всасывается в организм. ЛЕВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН почти полностью удаляются из портальной циркуляции печенью, и малые количества попадают в системную циркуляцию. Они удаляются из организма через желчь с калом.
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: ЛОВАСТАТИН и МЕВАСТАТИН обладают несколькими кратковременными нежелательными эффектами. Длительные исследования с использованием этих лекарств пока ещё не закончены, но увеличение в сыворотке крови активности печёночных ферментов у некоторых больных требует немедленной отмены этих лекарств. Эти средства противопоказаны при беременности и не должны применяться у детей или подростков.
G. КОМБИНИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
Иногда необходимо назначить 2 антигиперлипидемических средства для достижения значительного снижения уровня липидов в плазме. Например, при гиперлипидемиях II типа больные обычно принимают комбинацию КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ с веществами, связывающими желчные кислоты, такими, как ХОЛЕСТИРАМИН. [Примечание: Необходимо помнить, что ХОЛЕСТИРАМИН вызывает увеличение числа рецепторов липопротеинов низкой плотности, которые убирают из плазмы крови циркулирующие липопротеины низкой плотности, в то время, как КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ снижает скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности и, поэтому, также синтез липопротеинов низкой плотности]. Комбинация ингибиторов гидроксиметилглутарат-СоА редуктазы с агентами, связывающими желчные кислоты, также является полезной для снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности.





Внимание! Копирование материалов допускается только с указанием ссылки на сайт Neznaniya.Net
Другие новости по теме:
Автор: Admin | Добавлено: 4-10-2012, 18:01 | Комментариев (0)
Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь. Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.
Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.