I. ОБЗОР.
Вирусы – внутриклеточные паразиты. У них не осуществляются метаболические процессы. На них не влияют противомикробные средства. При размножении вирус использует метаболические процессы хозяина и лекарства, избирательно блокирующие деление вируса, оказывают неблагоприятное действие на клетки хозяина. Тем не менее, некоторые средства достаточно специфичны: слабо влияют на клеточные реакции хозяина и в большей степени на реакции вируса. Поэтому они эффективны и мало токсичны.
Стадии вирусной инфекции.
1. Связывание вируса с клеточной мембраной. Поглощение вируса с помощью эндоцитоза (образование эндосомы). Подкисление эндососмы и потеря белковой оболочки вируса.
2. Вхождение РНК вируса в клетку хозяина [или ДНК у ДНК-содержащих вирусов].
3. Образование ДНК вируса.
4. Встраивание ДНК вируса в ДНК клетки хозяина.
5. Синтез компонентов новых вирусов:
1) РНК [ДНК];
2) ранних, а затем конечных белков оболочки вируса.
6. Сборка вируса из РНК и белковой оболочки.
7. Выход вируса из клетки хозяина.
Классификация противовирусных средств.
Механизм действия противовирусных средств.

1. Образование ранних белков вируса – нет средств, блокирующих эту стадию.
2. Проникновение вируса в клетку человека.
Блокирует амантадин.
3. Сборка вируса.
Блокирует рифампин.
4. Образование конечных белков оболочки вируса.
Блокируют ингибиторы вирусных протеаз: саквинавир, ритонавир, индинавир.
5. Синтез РНК и ДНК вирусов.
Блокируют все другие противовирусные средства.
II. ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ.
Вирусы дыхательных путей включают: 1) грипп типа А и 2) респираторный синтициальный вирус.
АМАНТАДИН И РИМАНТАДИН.
При многих вирусных инфекциях симптомы заболевания появляются тогда, когда большинство вирусов уже подверглось делению. [Примечание. При бактериальных заболеваниях, симптомы обычно совпадают с размножением бактерий]. В этой поздней стадии вирусной инфекции вводят лекарства, которые блокируют деление вируса, но они мало эффективны. АМАНТАДИН очень эффективен для профилактики инфицирования гриппом А Он так же используется для лечения болезни Паркинсона.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
АМАНТАДИН действует на РНК-содержащие вирусы. Является слабым основанием и нейтрализует кислоту эндосомы. Вирус не способен терять оболочку и его нуклеиновая кислота не проникает в цитозоль клетки хозяина.
УСТОЙЧИВОСТЬ. Имеются устойчивые штаммы.
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ СПЕКТР. Вирус гриппа А. Эффективность – в 70 – 90 % прямо зависит от стадии инфекции. Эффективен в стадии размножения вируса. АМАНТАДИН не влияет на иммунный ответ вакцины против гриппа А и может вводиться вместе с вакцинацией. АМАНТАДИН особенно полезен больным с высоким риском инфицирования: 1) не получавшим вакцину или 2) в период эпидемии. У больных гриппом А АМАНТАДИН уменьшает длительность и тяжесть симптомов, если лечение началось в первые 48 часов после инфицирования вирусом.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
ВСАСЫВАНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. АМАНТАДИН хорошо всасывается при приёме через рот. Распределяется в организме и быстро проникает в ЦНС.
СУДЬБА.
АМАНТАДИН медленно метаболизируется. Экскретируется с мочой и может накапливаться до токсических уровней у больных с нарушением функции почек или эклампсией.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: бессонница, головокружение и расстройства походки, возможны галлюцинации и судороги. Назначают с осторожностью больным с отклонениями психики, церебральным атеросклерозом, повреждением почек или эклампсией.
РИМАНТАДИН – аналог АМАНТАДИНА. Эффективен, как и АМАНТАДИН, но не вызывает нарушений со стороны ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер. РИМАНТАДИН должен использоваться с осторожностью у беременных женщин и кормящих матерей, поскольку обладает эмбриотоксичным и тератогенным действием у крыс.
РИБАВИРИН.
Эффективен против широкого спектра РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. РИБАВИРИН вначале превращается до рибавиринтрифосфата. Последний оказывает противовирусное действие по одному или всем трём возможным механизмам: 1) снижая внутриклеточную концентрацию ГТФ; 2) ингибируя синтез mРНК; и 3) ингибируя функцию кодируемой вирусом РНК-полимеразы, необходимой для инициации и элонгации вирусных mРНК. [Примечание. Рино- и энтеровирусы, которые содержат заранее сформированную mРНК и не синтезируют mРНК в клетке хозяина, устойчивы к действию РИБАВИРИНА].
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ СПЕКТР. РИБАВИРИН используется для лечения новорождённых и маленьких детей, инфицированных тяжёлыми респираторными синцитиальными инфекциями. Эффективен при остром гепатите А и гриппе А. РИБАВИРИН снижает смертность и инфицированность больных с лихорадкой Lassa.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ: 1) оральный 2) внутривенный 3) в виде аэрозоля.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ – во всех тканях, за исключением мозга. Выводится с мочой.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: дозо-зависимая преходящая анемия у больных лихорадкой Lassa. Возможна гипербилирубинемия. Аэрозоль – безопасная форма. РИБАВИРИН противопоказан беременным (тератогенные эффекты у животных).
ЛЕЧЕНИЕ ГЕРПЕСА И ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ.
Цитомегаловирусные инфекции – латентно текущие процессы различной локализации, диагносцируемые серологически.
Вирус герпеса вызывает вирусный энцефалит, инфекции половых путей и др., которые особенно поражают новорожденных. Лекарства эффективные против вируса герпеса, оказывают свое действие в острой фазе инфекции и не эффективны в латентной фазе. Являются аналогами пуринов или пиримидинов и ингибируют синтез ДНК.
АЦИКЛОВИР (ЗОВИРАКС).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. АЦИКЛОВИР – аналог гуанина у которого отсутствует рибоза. Монофосфорилируется в клетке вируса герпеса вирусной тимидинкиназой. Монофосфатный аналог превращается до ди- и трифосфатных форм клетками хозяина. Трифосфат АЦИКЛОВИРА внедряется в ДНК вируса, вызывая преждевременный обрыв цепи ДНК.
Необратимое связывание АЦИКЛОВИРА трифасфата вирусной ДНК-полимеразой вызывает инактивацию последней. Слабо влияет на фермент хозяина.
АЦИКЛОВИР относительно безопасен, поскольку обладает двумя механизмами избирательной токсичности:
1) только вирусы могут фосфорилировать ацикловир до ацикловирмонофосфата.
2) ацикловиртрифосфат более сильно ингибирует ДНК- полимеразу вирусов, чем клеток человека.
УСТОЙЧИВОСТЬ. Повреждённая тимидинкиназа и ДНК-полимераза обнаружены у некоторых устойчивых штаммов вируса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ СПЕКТР. АЦИКЛОВИР обладает большей специфичностью, чем ВИДАРАБИН против вирусов герпеса. Вирусы простого герпеса, вирус ветряной оспы – опоясывающего лишая чувствительны к АЦИКЛОВИРУ. Вирус Эбштейна – Барра и цитомегаловирус – устойчивы. У них нет тимидинкиназы. АЦИКЛОВИР – наилучшее средство для лечения энцефалитов, вызванных вирусом простого герпеса. Более эффективен, чем ВИДАРАБИН в повышении частоты выживания больных.
ПРИМЕНЕНИЕ АЦИКЛОВИРА: 1) герпетические инфекции губ и половой системы; 2) герпетические энцефалиты и кератиты; 3) вирус оспы – опоясывающего лишая. [Примечание. АЦИКЛОВИР подавляет только активно делящихся вирусов и не влияет на латентных вирусов].
ФАРМАКОЛОГИЯ.
Введение: внутривенно, через рот или местно. Имеет большой объем распределения. Проникает в мозг.
СУДЬБА. АЦИКЛОВИР частично метаболизируется до неактивного метаболита. Выводится с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. АЦИКЛОВИР кумулирует у больных с почечной недостаточностью.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.
Зависит от пути введения.
1. Местно – раздражение.
2. Через рот – головная боль, тошнота, рвота, понос.
3. Внутривенно (у обезвоженных больных) – нефротоксичность.
ГАНЦИКЛОВИР.
Только он оказывает лечебное действие при цитомегаловирусной инфекции у иммунодефицитных больных, а также при инфицировании вирусом Эбштейна-Барра.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
ГАНЦИКЛОВИР в клетках хозяина активируется до нуклеозидтрифосфата. Последний: 1) ингибирует вирусную ДНК-полимеразу; 2) внедряется в спираль ДНК. Выявлены устойчивые штаммы цитомегаловируса. ГАНЦИКЛОВИР вводят в вену. Распределяется в организме, включая ликвор. Экскретируется с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Кумулирует у больных с нарушениями функции почек.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Тяжелая дозозависимая нейтропения. [Примечание. Комбинированное лечение с ЗИДОВУДИНОМ усиливает нейтропению].
ФАМЦИКЛОВИР. Аналог дезоксигуанозина. Метаболизируется до активного пенцикловира. Эффективен при приеме через рот.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: головная боль, тошнота.
Исследования на животных показали повышение частоты аденокарцином молочных желез и токсическое действие на семенники.
ФОСКАРНЕТ.
Не является пуриновым или пиримидиновым аналогом. Производное пирофосфата. Применяется для лечения цитомегаловирусных ретинитов у больных СПИДом, устойчивых к ганцикловиру.
ФОСКАРНЕТ обратимо ингибирует вирусную ДНК- и РНК-полимеразы, необходимые для окончания цепи элонгации. Мутация полимеразы ответственна за устойчивость вирусов. [Примечание. Перекрестная устойчивость между фоскарнетом и ганцикловиром или ацикловиром встречается редко]. ФОСКАРНЕТ плохо всасывается после приема через рот. Поэтому вводится в вену. Более 10% проникает в кости, откуда медленно выходит. Исходное вещество элиминирует в мочу клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: нефротоксичность, анемия, тошнота и лихорадка. Связывается с ионами. В крови снижается Са++, Mg++, К+, фосфор. Возможны судороги и аритмии.
ПРИМЕНЕНИЕ. Поражение слизистых и кожи вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом.
ТРИФЛУРИДИН.
Применяется местно для лечения герпетических кератоконъюктивитов. Внедряется в ДНК вируса с нарушением ее функции.
ВИДАРАБИН.
Наиболее эффективный нуклеозидный аналог и наименее токсичный.
СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ.
ВИДАРАБИН – это арабинозиладенин, превращающийся в 5-трифосфат в клетке хозяина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: 1) ингибирует вирус – специфичную ДНК-полимеразу, 2) ингибирует вирус-специфичную рибонуклеотидредуктазу 3) прямо внедряясь в ДНК вируса.
УСТОЙЧИВОСТЬ. Повреждение ДНК-полимеразы.
ПРОТИВОВИРУСНЫЙ СПЕКТР: 1) простого герпеса; 2) вирус ветряной оспы – опоясывающего лишая.
ПРИМЕНЕНИЕ: кератиты, энцефалиты у иммунодефицитных больных.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
ВВЕДЕНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ.
ВИДАРАБИН вводят внутривенно длительно (≈12 часов). Из-за плохой растворяемости вводят в большом объёме жидкости, которая может быть рискованной для больных. ВИДАРАБИН проникает в мозг и эффективен для лечения энцефалитов, вызванных вирусом простого герпеса. ВИДАРАБИНОВАЯ мазь эффективна для лечения герпетического и вакцинального кератитов, а так же кератоконъюктивитов, вызванных вирусом простого герпеса.
СУДЬБА.
ВИДАРАБИН подвергается дезаминированию до арабинофуранозилгипоксантина. Исходное лекарство и метаболиты выводятся с мочой.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: 1) расстройства со стороны ЦНС, 2) проблемы у больных с нарушенной функцией печени и почек.