I. ОБЗОР.
Некоторые лекарства, описываемые в других главах, так же полезны для лечения расстройств ЖКТ. Например, антимускариновые вещества АТРОПИН и СКОПОЛАМИН уменьшают моторику гладких мышц кишечника, в то время как производное МОРФИНА – ДИФЕНОКСИЛАТ повышает тонус ЖКТ и снижает перистальтическую активность. Эти средства, поэтому, полезны в лечении тяжёлого поноса. Средства, которые используются исключительно для лечения расстройств ЖКТ, включая для ускорения заживления пептических язв и лечения запора.
II. ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКИХ ЯЗВ.
Увеличение секреции соляной кислоты – первичный фактор в патогенезе боли при пептической язве. Поэтому лечение пептической язвы может быть достигнуто тремя путями: 1) снижением интенсивности стимулов, которые вызывают секрецию кислоты; 2) нейтрализацией кислоты после её выделения; 3) назначением веществ, которые защищают слизистую желудка от повреждения.
А. ИНГИБИТОРЫ ОБРАЗОВАНИЯ КИСЛОТЫ В ЖЕЛУДКЕ
Секреция кислоты в желудке контролируется четырьмя типами рецепторов, локализованных в плазматической мембране париетальных клеток желудка.
Связывание ацетилхолина, гистамина или гастрина с рецепторами приводит к активации АТФ-зависимого протонного насоса, который секретирует соляную кислоту в полость желудка. В противоположность, связывание простагландина Е с рецептором снижает секрецию кислоты желудком.
Гистамин и простагландин Е2 оказывают противоположное действие на аденилатциклазу, в то время как гастрин и ацетилхолин вызывают повышение внутриклеточного уровня кальция.
1. БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ.
А. Гистамин обладает сильным действием на секреторные клетки желудка, стимулируя секрецию кислоты и, в меньшей степени, пепсина. Он связывается с Н2-рецептором на париетальной клетке желудка, вызывая цАМФ-обусловленный каскад реакций.
В. Такие лекарства, как ЦИМЕТИДИН, РАНИТИДИН, ФАМОТИДИН и НИЗАТИДИН конкурентно блокируют Н2-гистаминовый рецептор, поэтому снижают секрецию кислоты и способствуют заживлению язвы у 90 % больных в течение 3 – 4 недель. Эти средства назначают через рот, и они распределяются во всём организме (включая молоко молочных желёз; проходят через плацентарный барьер) и выводятся с мочой. Побочные эффекты минимальны.
С. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов очень ценны для лечения больных с синдромом Золлингера – Эллисона (гастрин-секретирующая опухоль, вызывающая длительное выделение соляной кислоты).
2. ПРОСТАГЛАНДИНЫ.
А. Мисопростол – метилэфирный аналог простагландина Е1 с антисекреторными и цитопротекторными свойствами. Он был предложен для профилактики язвообразования, вызванного противовоспалительными средствами.
225
Лекарство является первым синтетическим средством для лечения пептической язвы, активным при приёме через рот. Механизм его действия обусловлен повышением уровня простагландинов.
В. МИСОПРОСТОЛ превосходит плацебо и СИМЕТИДИН в предотвращении повреждения слизистой оболочки желудка, возникающей при длительном применении нестероидных противовоспалительных средств. Больные с пептическими язвами мало секретируют простагландинов желудком и кишечником в сравнении с больными без язв. Поэтому у них имеется относительный дефицит синтеза простагландинов слизистой оболочкой.
С. МИСОПРОСТОЛ приводит к заживлению язвы и облегчает боль при язве желудка и 12-и перстной кишки. Эти лечебные эффекты значительно превосходят плацебо и сравнимы с таковыми общепринятых или высоких доз ЦИМЕТИДИНА. МИСОПРОСТОЛ приводит к заживлению большинства язв, которые устойчивы к лечению антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов.
3. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА.
А. ОМЕПРАЗОЛ – первый антагонист Н+ - K+- аденозинтрифосфата, пригодный для клинического применения. ОМЕПРАЗОЛ ингибирует (H+, K+) –АТФ-азу в желудке – мембраносвязанный протонный насос, который является окончательной стадией секреции кислоты в желудке. На секрецию пепсина и внутреннего фактора он не влияет. ОМЕПРАЗОЛ эффективен для снижения гиперсекреции кислоты желудком и облегчает симптомы у больных с синдромом Золлингера – Эллисона и при лечении больных с язвой, резистентной к антагонистам гистаминовых Н2-рецепторов. Большинству больных необходима только одна доза в день.
В. ОМЕПРАЗОЛ безопасен и хорошо переносится. Побочные эффекты незначительны и не отличаются от таковых, наблюдаемых при лечении Н2-блокаторами.
4. АНТИМУСКАРИНОВЫЕ ВЕЩЕСТВА.
А. Холинергические антагонисты, такие, как ПИРЕНЗИПИН, используются совместно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, в частности у больных, которые не отвечают на лечение одними антагонистами гистамина.
В. В противоположность классическим антихолинергическим веществам, ПИРЕНЗИПИН является сильно специфичным против секреторной функции желудка со слабым действием на слюнные железы и мышцы желудка.
В. АНТАЦИДЫ.
Слабые основания взаимодействуют с соляной кислотой с образованием воды и соли (рис. 24.3), посредством этого повышая рН содержимого желудка.
Системные антациды хорошо растворяются и быстро всасываются из кишечника. Они могут вызвать системный алкалоз. Несистемные антациды менее растворимы и оказывают своё антацидное действие местно в ЖКТ,
не вызывая выраженных изменений кислотно-щелочного баланса организма. Несистемные антациды предпочтительны, поскольку безопасны и обладают длительным периодом действия. В медицинской практике применение антацидов системного типа было прекращено, хотя лекарства этого типа (такие, как натрия бикарбонат и натрия цитрат) всё ещё применяются и продаются в аптеках. Использование антацидов может нарушать всасывание других лекарств, поскольку изменяется рН в желудке.
1. СИСТЕМНЫЕ АНТАЦИДЫ. НАТРИЯ БИКАРБОНАТ очень эффективный антацид. Он может, кроме того, повышать рН в желудке в ответ на нежелательную щёлочь. Следствием этого является стимуляция дополнительной секреции соляной кислоты. Нежелательные эффекты обусловлены всасыванием принятой щёлочи, что может вызвать преходящий метаболический алкалоз. В дополнение, высвобождение углекислого газа в желудке может вызвать отрыжку, метеоризм и распирающие боли в области живота.
2. НЕСИСТЕМНЫЕ АНТАЦИДЫ. Соли кальция, алюминия и магния – все обладают буферной способностью. РН желудочного содержимого при этом приближается к 4. При этом рН секреция дополнительной соляной кислоты незначительна и незначительно снижается активность пепсина.
А. КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ (CaCO3) широко распространён. Он может уменьшать боль и способствует заживлению язвы 12-и перстной кишки и при эзофагитах. Примерно 10 % вещества нейтрализуется. CaCl2 всасывается, вызывая потенциальную гиперкальциемию, если антацид принимается в больших количествах.
В. ГИДРОХЛОРИД АЛЮМИНИЯ [Al(OH)3] взаимодействует с HCl с образованием AlCl2, который нерастворим и может вызывать запоры. Al(OH)2 связывается с фосфором многих лекарств (например ТЕТРАЦИКЛИНА), предотвращая их всасывание.
С. МАГНИЯ ГИДРОХЛОРИД [Mg(OH2)], “магниевое молоко”, образует соли, вступая в реакцию с кислотами. Оли магния относительно нерастворимы, что замедляет их удаление из желудка. Эти соли действуют как вещества, хорошо удерживающие жидкость в ЖКТ путём её притягивания. [Примечание. Многие антациды готовят путём комбинации гидроксидов алюминия и магния, предполагая предотвращение поноса, вызываемое солями магния или запоров, вызываемых солями алюминия].
С. ВЕЩЕСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ.
Эти соединения избирательно защищают слизистую оболочку желудка, формируя синтетическое покрытие поверхности желудка или путём стимуляции секреции слизи.
1. СУКРАЛЬФАТ – сульфат сахарозы алюминия, избирательно связывающийся с некротической тканью язвы. Он действует как барьер HCl и пепсина и, в частности, эффективен для заживления язв 12-и перстной кишки. Поскольку он для активации нуждается в кислой рН, СУКРАЛЬФАТ не должен применяться с Н2-блокаторами и антацидами. Лекарство не подвергается системному всасыванию.
2. Препататы КОЛЛОИДНОГО ВИСМУТА покрывают и связываются с тканью язвы желудка и 12-и перстной кишки. Они защищают язву от кислоты и пепсина.
Ш. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ.
Слабительные наиболее часто используются для ускорения продвижения пищи по ЖКТ. Эти вещества могут быть классифицированы на основании механизма их действия, например как раздражители или стимуляторы кишечника или как объёмные вещества.
ОБЪЁМНЫЕ СЛАБИТЕЛЬНЫЕ.
1. Эти вещества включают, например, гидрофильные коллоиды и волокна из фруктов и овощей, АГАР, МЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗУ psyilum seeds и отруби. Они достигают тонкого кишечника, где стимулируют перистальтические движения.
2. Слабительные соли – это соли не всасываемых ионов, таких, как магний. Они притягивают жидкость в кишечник путём увеличения осмотического давления. В результате растяжения кишечника повышается его перистальтическая активность.
3. РАЗДРАЖИТЕЛИ И СТИМУЛЯТОРЫ.
КАСТОРОВОЕ МАСЛО расщепляется в тонком кишечнике до рициноловой кислоты, которая сильно раздражает кишечник и вызывает повышение его моторики. CASCARA, СЕННА и АЛОЭ содержат ЭМОДИН, который стимулирует активность толстого кишечника. ФЕНОЛФТАЛЕИН и БИСАКОДИЛ также являются стимуляторами толстого кишечника.