I. ОБЗОР.
Некоторые противомикробные средства избирательно вмешиваются в синтез клеточной оболочки бактерий. Для проявления максимальной эффективности этими агентами нужны активно делящиеся микроорганизмы; они оказывают слабое действие или не эффективны против бактерий, которые не растут. Наиболее важные представители этой группы лекарств - b-лактамные антибиотики.
II. ПЕНИЦИЛЛИНЫ.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ – наиболее распространённые эффективные антибиотики и наименее токсичные вещества среди известных лекарств; большинство побочных реакций на пенициллины – повышенная чувствительность. Представители этого семейства различаются по своему антимикробному спектру, так же, как и стабильности в кислой среде желудка и в их устойчивости к разрушающим ферментам. На рисунке 30.1 показано основное структурное строение пенициллинов.
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Пенициллины вмешиваются в последнюю стадию синтеза клеточной оболочки и, поэтому, вызывают лизис клетки. По этой причине они бактерицидны. Они эффективны только против быстро растущих микроорганизмов, которые синтезируют гликопептиды клеточной оболочки. Соответственно, они не активны против микобактерий, грибков и вирусов.
1. ПЕНИЦИЛЛИН СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ. Пенициллины связываются и инактивируют белки, присутствующие в мембране бактериальной клетки. Эти пенициллин связанные белки – ферменты, вовлекаемые в синтез клеточной оболочки и в поддержание морфологических характеристик бактерии. Воздействие этими антибиотиками может, поэтому, приводить к морфологическим изменениям или лизису чувствительных бактерий.
2. ИНГИБИРОВАНИЕ ТРАНСПЕПТИДАЗЫ. Пенициллинсвязывающие белки катализируют образование крестообразных звеньев между гликопептидными цепями. Пенициллины ингибируют транспептидазный шаг, поэтому нарушают образование крестообразных звеньев, необходимых для целостности клеточной оболочки. Как следствие, блокируется синтез клеточной оболочки и накапливается “нак (?) пептид”, УДФ-ацетилтурамил-L-Ала-Д-Гли-Д-Лиз-Д-Ала-Д-Ала.
3. АУТОЛИЗИНЫ. Многие бактерии, особенно грамположительные кокки образуют деградирующие ферменты (аутолизины), которые участвуют в нормальной реконструкции клеточной оболочки бактерий. В присутствии пенициллинов, деградирующее действие аутолизинов происходит в отсутствие синтеза клеточной оболочки. Поэтому антибактериальное действие ПЕНИЦИЛЛИНА является результатом ингибирования синтеза клеточной оболочки и деструкции существующей клеточной оболочки аутолизинами.
В. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР.
Антибактериальный спектр большинства пенициллинов определяется, в частности, их способностью проходить через пептидогликан бактериальной клеточной оболочки и достигать пенициллинсвязывающих белков. В общем, грамположительные микроорганизмы имеют клеточные оболочки, которые облегчают пересечение пенициллинами и, поэтому, при отсутствии устойчивости, чувствительны к этим лекарствам. Грамотрицательные микроорганизмы имеют наружную липидную мембрану, окружающую клеточную оболочку. Это представляет барьер для водорастворимых пенициллинов, которые не достигают места действия. [Примечание. Пенициллины, поэтому, редко используются для лечения внутриклеточных патогенов].
ПРИРОДНЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ
А. ПЕНИЦИЛЛИН G (БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН) – краеугольный камень в лечении инфекций, вызванных большинством Грамположительных и Грамотрицательных кокков, Грамположительных бацилл и спирохет.
Ш. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ.
Цефалоспорины и их аналоги цефамицины являются b-лактамными антибиотиками, которые родственны по строению (рисунок 30.7) и функции к пенициллина.
Цефалоспорины обладают сходным действием и механизмом устойчивости, как и пенициллины, но они проявляют склонность к большей устойчивости чем пенициллины к b-лактамазам.
А. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР.
Цефалоспорины классифицируются как первая, вторая или третья генерации, в значительной степени на основании бактериальной чувствительности и устойчивости к b-лактамазам.
1. ПЕРВАЯ ГЕНЕРАЦИЯ. Цефалоспорины, обозначенные 1-ой генерацией (рисунок 30.8), включают замещённый ПЕНИЦИЛЛИН G, которые устойчивы к стафилококковой пенициллиназе. Они так же обладают активностью против Proteus mirabilis, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae.
2. ВТОРАЯ ГЕНЕРАЦИЯ. Вторая генерация цефалоспоринов проявляет высокую активность против трёх дополнительных Грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenze, некоторых Enterobacter aerogenes и видов Neisseria (HENPECK), в то время, как активность против Грамположительных микроорганизмов слабая. [Примечание. ЦЕФОКСИТИН более сильнодействующий цефалоспорин против Bacteroides fragilis].
3. ТРЕТЬЯ ГЕНЕРАЦИЯ. Эти цефалоспорины значительно хуже первой генерации цефалоспоринов в порядке их активности против Грамположительных кокков, но 3-я генерация цефалоспоринов обладает высокой активностью против Грамотрицательных бацилл, включая выше упомянутых плюс большинство других кишечных микроорганизмов, а также Serratia marcescens.
В. УСТОЙЧИВОСТЬ.
Механизм бактериальной устойчивости к цефалоспоринам тот же самый, что и описанный для пенициллинов.
С. ФАРМАКОЛОГИЯ.
1.ВВЕДЕНИЕ. Все цефалоспорины (за исключением представленных на рисунке 30.8) должны вводиться внутривенно, поскольку они плохо всасываются при приёме через рот.
2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. Все эти антибиотики хорошо распределяются в жидкостях организма. Кроме того, адекватные лечебные уровни в ликворе, не взирая на наличие воспаления, достигаются только с третьей генерацией цефалоспоринов. Например, ЦЕФОТОКСИМИН – наилучшее лекарство для лечения менингитов, вызванных Haemophilus influenzae.
3. СУДЬБА. Биотрансформация цефалоспоринов в организме хозяина клинически не важна. Выведение осуществляется путём канальцевой секреции и/или клубочковой фильтрации. Поэтому дозы должны быть уточнены в случае тяжёлых поражений почек для избежания кумуляции и токсичности. ЦЕФОПЕРАЗОН и ЦЕФТРИАКСОН выводятся с желчью в кал и часто используются у больных с почечной недостаточностью.
Д. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Цефалоспорины вызывают большое число нежелательных эффектов, некоторые из них уникальны для отдельных членов группы.
1. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Цефалоспорины необходимо избегать или использовать с осторожностью у лиц с аллергией к пенициллинам (примерно в 15 % случаев развивается перекрёстная чувствительность). В противоположность, частота аллергических реакций к цефалоспоринам составляет 1 – 2 % у больных без аллергии к пенициллину.
2. ДИСУЛЬФИРАМОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Когда ЦЕФАМАНДОЛ, ЦЕФОПЕРАЗОН и МОКСАЛАКТАМ назначаются вместе с алкоголем или алкоголь содержащими лекарствами, наблюдается дисульфирамо подобный эффект, поскольку эти цефалоспорины блокируют вторую стадию окисления этанола, что приводит к накоплению ацетальдегида.
3. КРОВОТЕЧЕНИЕ. Кровотечение может наблюдаться с ЦЕФАМАНДОЛОМ, ЦЕФОПЕРАЗОНОМ или МОКСАЛАКТАМОМ, поскольку они обладают анти виатмин К эффектом. Введение витамина К устраняет проблему. Это привело к тому, что МОКСАЛАКТАМ держат в резерве.
III. ДРУГИЕ b-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ.
А. КАРБАПЕНЕМЫ.
ИМИПЕНЕМ – только одно лекарство из этой группы, используемое в настоящее время.
1. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР. ИМЕПЕНЕМ/ ЦИЛАСТАТИН - b-лактамные антибиотики широкого спектра, используемые в настоящее время. Они активны против продуцирующих пенициллиназу Грамположительных и Грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов и Pseudomonas aeruginosa, хотя другие pseudomonas сильно устойчивы. Кроме того, устойчивость сильная Pseudomonas aeruginosa должна проявляться во время лечения. Устойчивость к ИМИПЕМИНУ – гидролиз большинства b-лактамаз (?). Лекарство используется для эмпирического лечения.
2. ФАРМАКОЛОГИЯ. Вводимый внутривенно ИМИПЕНЕМ хорошо проникает в ЦНС. Он выводится канальцевой фильтрацией и подвергается расщеплению дигидропептидазой, локализованной в щёточной каёмке проксимального почечного канальца с образованием неактивного метаболита, который потенциально нефротоксичен. Сочетание ИМИПЕНЕМА с ЦИЛАСТАТИНОМ, который является ингибитором дигидропептидазы, защищает лекарство от расщепления и, поэтому, предотвращает образование токсического метаболита. Это предопределяет использование лекарства для лечения инфекций мочевыводящих путей. [Примечание. Доза должна быть уточнена у больных с почечной недостаточностью].
3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТА- ТИН может вызвать тошноту, рвоту и понос. Эозинофилия и нейтропения встречаются реже. Высокие уровни агентов могут провоцировать судороги.
В. МОНОБАКТАМЫ.
Такие монобактамы, как АЗТРЕОНАМ, только коммерчески имеющиеся в распоряжении образцы, - уникальны, поскольку b-лактамное звено не сливается с другим звеном (рисунок 30.9). Монобактамы так же нарушают синтез клеточной оболочки. Лекарства обладает узким антимикробным спектром, что делает их одних не пригодными для использования в эмпирической терапии (стр. 260). АЗТРЕОНАМ устойчив к действию b-лактамаз.
1. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. Противомикробная активность АЗТРЕОНАМА направлена строго против энтеробактерий. АЗТРЕОНАМ уникален среди b-лактамной группы, поскольку он эффективен против Pseudomonas aeruginosa и других аэробных Грамотрицательных бактерий и он не эффективен против Грамположительных микроорганизмов или анаэробов.
2. ФАРМАКОЛОГИЯ. АЗТРЕОНАМ вводится внутривенно или внутримышечно. Он выводится с мочой и может кумулироваться у больных с почечной недостаточностью.
3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. АЗТРЕОНАМ относительно не токсичен, но он может вызвать флебиты, покраснение кожи и, иногда, ненормальные печёночные функциональные тесты. АЗТРЕОНАМ обладает низким иммуногенным потенциалом и слабой перекрёстной реактивностью с антителами, индуцированными другими b-лактамами. Поэтому АЗТРЕОНАМ может служить безопасной альтернативой лечения больных с аллергией к ПЕНИЦИЛЛИНУ.
IV. ИНГИБИТОРЫ b-ЛАКТАМАЗЫ.
Гидролиз b-лактамного звена каким либо ферментативным расщеплением посредством b-лактамазы или кислотой лишает противомикробной активности. Ингибиторы b-лактамазы, такие, как КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА и СУЛЬБАКТАМ, содержат b-лактамное звено, но они не обладают значительной антибактериальной активностью. Вместо этого они не инактивируются b-лактамазами, поскольку защищают антибиотики, которые в обычных условиях являются субстратами этих ферментов. Ингибиторы b-лактамазы назначают с производными пенициллина для защиты от последующей ферментативной инактивации. На рисунке 30.10 показано
действие КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ и АМОКСИЦИЛЛИНА на рост b-лактамазопродуцирующей Escherichia coli.
Обратите внимание, что одна КЛАВУЛИНОВАЯ КИСЛОТА почти лишена антибактериальной активности.
V. ДРУГИЕ ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КЛЕТОЧНУЮ ОБОЛОЧКУ.
А. ВАНКОМИЦИН.
Поскольку тяжёлые нежелательные побочные эффекты ранее рассмотренных препаратов, ВАНКОМИЦИН – смесь гликопептидов, редко используется как антибиотик. Появление устойчивых стафилококков к большинству антибиотиков, за исключением ВАНКОМИЦИНА, приводит к возвращению этих агентов, в частности, первой линии атаки против повышения числа стрептококков и стафилококков, которые устойчивы к b-лактамным антибиотикам.
1. СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ. ВАНКОМИЦИН ингибирует синтез как фосфолипидов, так и пептидогликанных полимеров в клеточной оболочке бактерий.
2. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. ВАНКОМИЦИН – бактерицидное вещество. Его настоящее использование ограничено, главным образом, лечением инфекций, вызванных МЕТИЦИЛЛИН – устойчивыми стафилококками, а так же псевдомембранозных колитов, вызванных Clostridium difficile или стафилококками. Он также начал использоваться профилактически у стоматологических больных с искусственными сердечными клапанами или у больных с аллергией к ПЕНИЦИЛЛИНУ, которые подвергаются определённому типу хирургического вмешательства.
3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Встречается редко. Она обусловлена плазмид-опосредованным обменом изменения проницаемости для лекарства и, возможно, так же действует путём снижения связывания ВАНКОМИЦИНА с молекулами рецептора.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Медленное внутривенное введение используется для лечения системных инфекций или для профилактики. Поскольку ВАНКОМИЦИН не всасывается после приёма через рот, этот путь используют для лечения колитов, вызванных антибиотиком. Воспаление позволяет проникать через мозговые оболочки. Метаболизм не характерен. Экскреция – путём клубочковой фильтрации.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты – серьёзная проблема для ВАНКОМИЦИНА. Они включают: лихорадку, озноб и/или флебиты в месте введения. Шок встречается при быстром введении. Покраснение может развиваться при хроническом введении. Дозозависимая ототоксичность (повреждение улитки органа слуха) ассоциируется с уровнем в сыворотке выше 80 мг/мл. нефротоксичность менее часта, чем с более ранними препаратами, но не исключена.
В. БАЦИТРАЦИН.
БАЦИТРАЦИН – смесь полипептидов, которые ингибируют синтез клеточной оболочки бактерий. Он активен против широкого разнообразия Грамположительных микроорганизмов. Используется ограниченно (для местного применения), поскольку он потенциально нефротоксичен.