Лечение болезни Паркинсона
I. Обзор ЦНС
Многие лекарства, оказывающие влияние на ЦНС, нарушают отдельные стадии процесса передачи нервного импульса. Лекарства, действующие на ЦНС могут влиять пресинаптически путем изменения образования,запасания или окончания действия нейротрансмиттера. Другие агенты могут активировать или блокировать постсинаптические рецепторы. В этом разделе мы сделаем обзор ЦНС с уклоном тех нейротрансмиттеров,которые вовлекаются в действие полезных в клинике лекарств,действующих на ЦНС.Такой подход полезен для понимания этиологии и стратегии лечения болезни Паркинсона - расстройства, вызывающего гибель группы нервных клеток, которое опосредовано нейротрансмиттером допамином.
II.Передача нервного импульса в ЦНС
А. Сходство с автономной нервной системой
Во многих аспктах основное функционирование нейронов в ЦНС сходно с автономной нервной системой, рассмотренной нами ранее. Например, передача информации в ЦНС и на периферии осуществляется путем высвобождения нейротрансмиттеров, которые проникают через синаптическую щель и связываются со специфическими рецепторами на постсинаптическом нейроне. Обе системы узнают нейротрансмиттер мембранным рецептором постсинаптического нейрона, запускающего внутриклеточные изменения.
В. Отличия от автономной нервной системы
Некоторые большие различия видны между нейронами в периферической нервной системе и в ЦНС.Цепь нейронов в ЦНС значительно более сложная, чем в автономной нервной системе и количество синапсов в ЦНС значительно больше. ЦНС, в отличие от периферической автономной нервной системы содержит развитую сеть ингибирующих нейронов, которые постоянно активны в изменении скорости передачи нервного импульса. В дополнение, сообщение в ЦНС осуществляется с использованием более, чем 10 (а, возможно, и 50) различных нейротрансмиттеров. В противоположность, автономная система использует только 2 первоначальных нейротрансмиттера: ацетилхолин и норадреналин.
III. Синаптический потенциал
В ЦНС рецепторы большинства синапсов находятся в паре с ионными каналами, поэтому связывание нейротрансмиттера с постсинаптическим мембранным рецептором приводит к быстрому, но преходящему открытию ионных каналов. Открытый канал позволяет ионам снаружи и внутри клеточной мембраны проходить в область с низким градиентом концентрации. Результатом изменения распределния ионов через мембрану нервной клетки является изменение постсинаптического потенциала, вызывающего деполяризацию или гиперполяризацию постсинаптической мембраны, зависимую от специфических ионов, которые движутся и управляют свое движением.
А. Возбудимые пути
Нейротрансмиттеры могут классифицироваться как возбуждающие или ингибирующие, в зависимости от природы действия,которое они проявляют. Стимуляцию возбуждения нейронов вызывают движущиеся ионы, которые приводят к деполяризации постсинаптической мембраны. Это возбуждает постсинаптический потенциал, который приводит к следующим процессам:
1. Стимулирует высвобождение возбужденным нейроном молекул нейротрансмиттера, таких, как норадреналин или ацетилхолин, которые связываются с рецепторами на постсинаптической мембране клетки. Это вызывает кратковременное повышение проницаемости для ионов натрия.
2. Приток натрия вызывает слабую деполяризацию или возбуждение постсинаптического потенциала.
3. Если число возбужденных волокон повышается, больше высвобождается возбуждающего нейротрансмиттера, в конечном итоге вызывает возбуждение постсинаптического потенциала, развивается деполяризация постсинаптической клетки,проходящая порог и генерируется потенциал действия по принципу все или ничего. Образование нервного импульса типичное отражение активации симпатических рецепторов тысячами возбуждающих молекул нейротрансмиттера, высвобождаемых из многих нервных волокон (рис.8.2 - пример возбудимого пути).
В. Ингибирующие пути
Стимуляция ингибиторных нейронов вызывает движение ионов, которые приводят к гиперполяризации постсинаптической мембраны. Эти ингибиторные постсинаптические потенциалы вызывают следующие процессы:
1. Стимуляцию ингибиторными ионами высвобождения нейротрансмиттерных молекул, таких, как  - аминомасляная кислота (ГАМК) или глицин, которые связываются с рецепторами на постсинаптической клеточной мембране.Это вызывает преходящее увеличение проницаемости специфических ионов, таких, как калий и хлор.
85
2. Вхождение ионов хлора и выход ионов калия вызывает слабую гиперполяризацию или ингибирование постсинаптического потенциала, который движется путем от его запускающего порога.
3. Большинство нейронов в ЦНС получают как возбуждение, так и тормозящие воздействия. Поэтому некоторые различные типы нейротрансмиттеров могут действовать на тот же нейрон, но каждый связывается со своим специфическим рецептором. В общем результирующем действии проявляется суммация индивидуальных действий на нейрон различных нейротрансмиттеров. Нейротрансмиттеры распределены в ЦНС неравномерно, а расположены в специфических группах нейронов, в которых аксоны могут иметь синапсы со специфическими областями мозга. Многие нейропальные пути, поэтому, по-видимому, химически кодированы и могут часто представлять большие возможности для избирательного изменения некоторых нейропальных путей.
IV. Обзор болезни Паркинсона
Паркинсонизм - прогрессирующее нарушение мышечных движений, характеризующееся тремором, ригидностью мышц, брадикинезией (замедлением в начале и продолжении произвольных движений) и ненормальной позой и походкой. Болезнь Паркинсона составляет 1/4 часть наиболее распространенных неврологических расстройств среди пожилых людей. Наибольшее число случаев зарегистрировано среди людей старше 65 лет, среди которых она всречается с частотой 1:100 здоровых людей.
А. Этиология
Причина болезни Паркинсона у большинства больных неизвестна. Заболевание коррелирует со снижением активности тормозных допаминергических нейронов в “субстанции нигра” и “корпус стриатум” - отделах системы базальных ганглиев мозга, которые ответственны за контроль движений. Генетические факторы не играют доминирующую роль в этиологии болезни Паркинсона, хотя они могут оказывать некоторое влияние на индивидуальную чувствительность к болезни. Известны случаи прогрессирования болезни, обусловленные действием неизвестных факторов внешней Среды, которые могут быть ответственными за снижение количества допаминергических нейронов.
1. “ Субстанция нигра”: “Субстанция нигра” - часть экстрапирамидной системы, содержащая допаминергические нейроны, которые заканчиваются в “ стриатуме”.
Каждый допаминергический нейрон получает тысячи синаптических контактов с субстанция нигра и, поэтому, изменяет активность большого числа клеток. Это допаминергическое проектирование из субстанции нигра действует тонизирующе скорее, чем в ответ на специфическое мышечное движение или чувственный сигнал. Поэтому допаминергическая система появилась для обеспечения тонуса, поддерживая влияние на двигательную активность, скорее, чем участвуя в специфических движениях.
2. Стриатум: В норме стриатум взаимодействует с субстанция нигра с помощью нейронов, которые на своих окончаниях в субстанции нигра секрктируют тормозной медиатор ГАМК. В противоположность, клетки субстанции нигра посвлают нейроны обратно к стриатуму. Последние секретируют на своих окончаниях тормозной медиатор допамин.

Это и обоюдные тормозные пути в норме поддерживают степень ингибирования двух раздельных областей.Нервные волокна с коры головного мозга и таламуса секрктируют ацетилхолин в неостриатуме, вызывая возбуждающее действие, которое регулируют грубые осознанные движения тела.
3. Вторичный паркинсонизм: Симптомы паркинсонизма редко наблюдаются при вирусном энцефалите или множественном поражении мелких сосудов. Такие лекарства, как фенотиазины и галоперидол, которые оказывают большое фармакологическое действие путем блокады допаминовых рецепторов в мозге, могут также вызывать симптомы паркинсонизма. Эти лекарства не должны назначаться больным паркинсонизмом.
В. Стратегия лечения.
В дополнение к обильному наличию тормозных допаминергических нейронов, неостриатум также богат возбудимыми холинергическими нейронами, которые действуют противоположно допаминовым ( рис.8.4).Многие из симптомов паркинсонизма отражают дисбаланс между возбудимыми холинергическими нейронами и очень ограниченным числом тормозных допаминергических нейронов. Лечение направлено на восстановление запасов допамина в базальных ганглиях и на антагонизм с возбуждающим действием холинергических нейронов, которое нормализует нарушенный баланс допамин/ацетилхолин.

V. Лекарства, применяемые при болезни Паркинсона.
Возможны следующие лекарства, которые часто используют для временного облегчения симптомов расстройств, но не препятствующие дегенерации нейронов, вызванных болезнью.
А. Леводопа ( L-допа) и карбидопа.
Леводопа - метаболический предшественник доамина. Она восстанавливает уровень допамина в экстрапирамидных центрах ( субстанция нигра), которые атрофируются при паркинсонизме.Облегчение, вызываемое леводопа только симптоматическое и продолжается только во время наличия лекарства в организме.
1. Механизм действия:
а. Леводопа: Поскольку паркинсонизм является результатом недостаточности допамина в специфических областях мозга, помощь должна быть направлена на восстановление дефицита допамина. Допамин сам по себе не проходит через гемато-энцефалический барьер, но его непосредственный предшественник леводопа быстро проникает в ЦНС и в мозге превращается в допамин.
Необходимы большие дозы леводопа, поскольку значительная часть лекарства декарбоксилируется до допамина на периферии, вызывая периферические побочные эффекты (тошнота, рвота, аритмии сердца, гипотония).

в. Карбидопа. Эффекты леводопа на ЦНС могут быть значительно усилены совместным введением карбидопа - ингибитора допаминдекарбоксилазы, котоый не проникает через гемато-энцефалический барьер.
Карбидопа снижает метаболизм леводопа в ЖКТ и периферических тканях; но он повышает содержание леводопа в ЦНС. В дополнение, способствует снижению дозы леводопа примерно в 4-5 раз и значительно снижает проявления побочных реакций образуемого на периферии допамина.
2. Действие: Леводопа снижает ригидность, тремор и другие симптомы паркинсонизма.
3. Лечебное применение: Леводопа в комбинации с карбидопа - сильнодействующее и эффективное лекарство для длительного курсового лечения болезни Паркинсона. Примерно у 2/3 больных с болезнью Паркинсона лечение комбинацией леводопа с карбидопой существенно снижает проявление болезни в первые несколько лет лечения. Больные, которые типично испытывали ухудшение в ответ в течение от 3-х до 4-х лет лечения.
4. Всасывание и метаболизм: Лекарство быстро всасывается из тонкого кишечника, когда он свободен от пищи. Леводопа имеет очень малый период полужизни (1-2 часа), что вызывает колебания его концентрации в плазме.
Это может вызвать колебания в изменении двигательных функций , что может вызвать внезапную потерю нормальных движений и появление тремора, судорог и неподвижность.Прием пищи, особенно богатой белком, препятствует транспорту леводопа в ЦНС.Большие нейтральные аминокислоты (например, лейцин и изолейцин) конкурируют с леводопа за всасывание из желудка и за транспорт через гемато-энцефалический барьер.Прекращение приема лекарства должно быть постепенным.
5. Неблагоприятные эффекты:
а. Периферические эффекты: Наблюдается анорексия, тошнота, рвота, поскольку стимулируется рвотный центр.Тахикардия и желудочковые экстасистолии являются следствием допаминергического действия на сердце. Может также развиваться гипотония. Адренергическое действие на радужную оболочку глаза вызывает расширение зрачка и, у некоторых больных, кровь discrsias и, положительная реакция теста Кумбса.Слюна и моча становятся коричневатыми, так как в результате окисления катехоламина образуется пигмент меланин.
в. Действие на ЦНС: Зрительные и слуховые галлюцинации и могут случатся ненормальные непроизвольные движения (дискинезия) . Эти эффекты на ЦНС противоположны проявлениям паркинсонизма и отражают сверхактивность допаминовых рецепторов в базальных ганглиях. Леводопа может также вызывать изменение настроения, депрессию и тревогу.
6. Взаимодействия: Пиридоксин (витамин В6) повышает разрушение леводопа на периферии и снижает его эффективность.

Совместное введение леводопа с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), такими, как депренил приводит к гипертоническому кризу, вызванному повышенным образованием катехоламинов; поэтому необходима осторожность при их совместном применении. У многих больных с психическими заболеваниями леводопа обостряет симптомы, возможно посредством образования центральных аминов.У больных глаукомой лекарство может вызвать повышение внутриглазного давления. Сердечные больные должны тщательно обследоваться, поскольку возможно развитие аритмий сердца.Антипсихотические лекарства противопоказаны больным паркинсонизмом, поскольку они блокируют допаминовые рецепторы и сами вызывают синдромы, характерные при паркинсонизме.

В. Бромокриптин
Бромокриптин - производное эрготамина, действующее как агонист допаминовых рецепторов. Лекарство вызывает слабый ответ у больных, которые не реагируют на леводопа. Он часто используется с леводопа у больных, устойчивых к лекарственной терапии. Дозу повышают постепенно в течение периода 2-3 недель. Побочные эффекты характерны для допаминовых агонистов. Действие бромокриптина сходно с таковым леводопа, за исключением галлюцинаций, путаницы, бреда, тошноты и ортостатической гипотонии.

Наиболее распрстранены, в то время, как дискинезия менее характерна. При психических заболеваниях бромокриптин вызывает ухудшение душевного состояния. Серьезные проблемы с сердцем могут развиваться в частности у больных, перенесших инфаркт миокарда. У больных с заболеваниями пнриферических сосудов, возможно ухудшение в результате сужения сосудов и у больных с пептической язвой возможно обострение язвенной болезни.

С. Амантадин. Случайно открыто, что противовирусное средство амантадин эффективное в лечении гриппа , оказывало противопаркинсоническое действие. Оно проявляется в увеличении синтеза, высвобождения или обратного захвата допамина из сохранившихся нейронов субстанции нигра [ Примечание: Если допамин уже высвободился, амантадин не оказывает действия]
Лекарство может вызывать беспокойство, возбуждение, замешательство и галлюцинации, а в большой дозе может вызывать острый токсический психоз. Могут наблюдаться ортостатическая гипотония, задержка мочи, периферический отек и сухость во рту. Амантадин менее эффективен, чем леводопа, но он обладает менее выраженными побочными эффектами. Лекарство мало влияет на тремор, но более эффективен, чем антихолинергические вещества против ригидности и брадикинезии.

Д. Депренил. Депренил - избирательный ингибитор МАО -В, которая метаболизирует допамин, но не ингибирует МАО -А, которая метаболизирует норадреналин и серотонин. Поэтому, снижение метаболизма допамина депренилом приводит к увеличению в мозге содержания допамина.

Поэтому, он усиливает действие леводопа и когда эти лекарства вводятся вместе, депренил значительно снижает необходимую дозу леводопа. Кроме того, комбинированным использованием веществ можно избежать гипертонического криза. Последние данные свидетельствуют, что раннее использование дипренила может значительно удлинить период до развития тяжелых симптомов более, чем в 50% случаев.

Е. Антимускариновые вещества.
Антимускариновые вещества менее эффективны , чем леводопа и эти лекарства играют только вспомогательную роль при лечении паркинсонизма. Действие атропина, скополамина, бензтропина, тригексифенидила и биперидена сходно, хотя отдельные больные могут отвечать более предпочтительно на одно из этих лекарств. Все эти лекарства могут вызвать ксеротомию ( сухость во рту) и проблемы со зрением как мускариновые блокаторы. Они изменяют перистальтику ЖКТ и не должны использоваться у больных глаукомой, гипертрофией простаты или стенозом привратника. Блокада холинергической передачи импульса вызывает эффекты, сходные с увеличением допаминергической передачи импульса ( так как развивается дисбаланс в соотношении допамин/ацетилхолин)юНежелательные эффекты сходны с таковыми, вызываемыми большими дозами атропина, например: расширение зрачка, смятение, галлюцинации, задержка мочи, сухость во рту.