I. ОБЗОР.
В этой части мы рассмотрим лекарства, полезные в лечении трёх важных дисфункций крови: тромбоз, кровотечение и малокровие. Тромбоз – образование нежелательного сгустка в кровеносных сосудах или сердце – наиболее частая ненормальность гемостаза. Кровотечение – расстройство, заключающееся в недостаточности гемостаза, менее распространено, чем тромбоэмболические заболевания и включает гемофилию, и недостаточ-ность витамина К. Анемии вызываются дефицитом питания, которые можно лечить дополнительной диетой. Смотрите рисунок 20.1 – резюме лекарств, действующих на кровь.

II. НОРМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ НА ТРАВМУ СОСУДА.
Физическая травма сосудистой стенки, такая, как прокол или разрез, инициирует комплекс серий взаимодействий между тромбоцитами, эндо-телиальными клетками и каскадом свёртывания. Это приводит к образованию тромбоцито-фибриновой пробки. В образование нежелательных тромбов вовлекаются многие те же самые стадии, за исключением тех, которые запускаются стимулами от патологических условий в сосудистой системе, скорее, чем от физической травмы.

А. ОБРАЗОВАНИЕ СГУСТКА.
1. РОЛЬ ТРОМБОЦИТОВ И ФИБРИНА. Тромбоциты отвечают на травму сосудов, вызывающей процесс “активации” с вовлечением 3 стадий: прилипанию к месту повреждения, высвобождению внутриклеточных гранул и агрегации (объединению) тромбоцитов.
Тромбоциты прилипают к обнажённому коллагену в субэндотелиальном слое повреждённых кровеносных сосудов, запуская высвобождение гранул из тромбоцитов, содержащих химические медиаторы, которые способствуют прилипанию тромбоцитов и образованию пробки, представляющей собой вязкое содержимое лизированных тромбоцитов. Это быстро останавливает кровотечение. Местная стимуляция каскада свёртывания факторами, высвобождаемыми из повреждённой ткани и тромбоцитов, приводит к образованию тромбина. Тромбин в свою очередь катализирует превращение фибриногена в фибрин, который внедряется в пробку. Впоследствии вошедший фибрин сильно стабилизирует тромб с образованием гемостатической пробки.
2. ТРОМБ ПРОТИВ ЭМБОЛА. Сгусток, который прилипает к сосудистой стенке, называется тромбом, в то время как внутрисосудистый сгусток, который перемещается с кровью, называется эмболом. Поэтому отделение тромба приводит к эмболу.
Оба: тромб и эмбол опасны, поскольку они могут закупорить кровеносные сосуды и лишить ткани кислорода и питания. В тромбоз артерий часто могут вовлекаться сосуды средних размеров, имеющие тромбогенные повреждения эндотелиальных клеток, вызванные атеросклерозом. В противоположность, тромбоз вен запускается застоем крови или неподходящей активацией каскада коагуляции, часто как результат дефекта нормальных защитных гемостатических механизмов.
В. ФИБРИНОЛИЗ.
Во время образования тромбоцитной пробки активируются местные фибринолитические пути. Плазминоген в ферментативных процессах пре-вращается в плазмин (фибринолизин) под влиянием активаторов плазминогена, присутствующих в тканях. Плазмин препятствует нарастанию тромба и растворяет фибриновую сеть, когда заживает рана. Существуют фибринолитические ферменты для лечения инфаркта миокарда или эмболии лёгочной артерии.
Ш. АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ.
Наружная мембрана тромбоцитов содержит различные рецепторы, которые функционируют как сенсоры, способные отвечать на физиологи-ческие сигналы, присутствующие в плазме крови.
Эти химические стимулы классифицируются как активирующие тромбоциты, если они способствуют агрегации тромбоцитов и последующему высвобождению гранул, запасённых в тромбоцитах. В противоположность, другие химические сигналы классифицируются как ингибирующие тромбоциты, если они ингибируют активацию тромбоцитов и высвобождение гранул из тромбоцитов. Тромбоциты остаются в состоянии покоя и подвергаются активации, что определяется балансом активирующих и ингибирующих химических сигналов.
А. ХИМИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ, КОТОРЫЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЮТ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ.
1. УВЕЛИЧЕНИЕ УРОВНЯ ПРОСТАЦИКЛИНА. В нормальном не повреждённом сосуде тромбоциты циркулируют свободно, поскольку баланс химических сигналов показывает, что сосудистая система не повреждена. Например, простациклин, синтезируемый интактными эндотелиальными клетками и высвобождаемый в плазму крови, связывается со специфическим участком рецептора мембраны тромбоцита, который сопряжён с синтезом цАМФ, как внутриклеточным посредником. Увеличение внутриклеточного уровня цАМФ ингибирует активацию тромбоцитов и, в последующем, приводит к высвобождению агентов агрегации тромбоцитов.
2. СНИЖЕНИЕ В ПЛАЗМЕ УРОВНЯ ТРОМБИНА И ТРОМБОКСАНОВ. Мембрана тромбоцитов также содержит рецепторы, ко-торые могут связывать тромбин (протеаза, которая превращает фибриноген в фибрин), тромбоксаны и обнажённый коллаген. Когда занят, каждый из этих типов рецепторов запускает серию реакций, приводящих к высвобождению в циркулирующую кровь внутриклеточных гранул и незамедлительной агрегации тромбоцитов. Кроме того, в интактном, нормальном сосуде циркулирующий уровень тромбина и тромбоксанов низкий и интактный эндотелий покрывает коллаген, расположенный в субэндотелиальном слое соответствующих не занятых рецепторов тромбоцитов и, таким образом, остающихся не активными. Активация и агрегация тромбоцитов не начинается.
В. ХИМИЧЕСКИЕ СИГНАЛЫ, КОТОРЫЕ СПОСОБСТВУЮТ АГГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ.
1. СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ПРОСТАЦИКЛИНА. Повреждение эндотелиальных клеток приводит к снижению синтеза клетками простациклина, приводящего к локальному снижению уровня простациклина. Связывание простациклина рецептором тромбоцитов снижается и, таким образом, снижается уровень внутриклеточного цАМФ, допускающего агрегацию тромбоцитов.
2. ОБНАЖЁННЫЙ КОЛЛАГЕН. В пределах секунд повреждения сосуда, тромбоциты приклеиваются и фактически покрывают обнажённый коллаген субэндотелия. Рецепторы на поверхности тромбоцита активируются коллагеном этой лежащей связанной ткани, которая запускает высвобождение гранул из тромбоцита, содержащих АДФ и серотонин. Этот процесс иногда имеет отношение как “реакция высвобождения тромбоцита” и тромбоцит затем подвергается активации.
3. УВЕЛИЧЕНИЕ СИНТЕЗА ТРОМБОКСАНОВ. Стимуляция тромбоцитов тромбином, коллагеном и АДФ приводит к активации фосфолипаз мембраны тромбоцитов, которые высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота сначала превращается в простагландин Н2 циклооксигеназой – ферментом, который необратимо инактивируется АСПИРИНОМ. Простагландин Н2 метаболизируется до тромбоксана А2, который высвобождается в плазму крови. Тромбоксан А2 образуется агре-гировавшими тромбоцитами, содействуя группе процессов, которые необходимы для быстрого образования гемостатической пробки.
III. КОАГУЛЯЦИЯ КРОВИ.
Процесс коагуляции, который генерирует тромбин, заключается в двух взаимосвязанных путях – внешних и внутренних системах. Внешняя система запускает активацию фактора XII свёртывания вследствие его контакта с обнажёнными коллагеновыми волокнами в субэндотелии повреж-дённых кровеносных сосудов. Обе системы вовлекают каскад ферментативных реакций, которые в последующем трансформируют различные факторы плазмы крови (проферменты) до их активных (ферментных) форм, немедленно образующих тромбин.
Тромбин-сериновая протеаза, которая играет ключевую роль в коагуляции, катализирует превращение фибриногена в фибрин – гликопротеин, который формирует сете подобный остов сгустка крови. Тромбин также активирует фактор XII (необходим для стабилизации и перехода молекул фибрина в нерастворимый сгусток) так же, как и активация других факторов свёртывания крови. Если тромбин не образуется или его функция тормозится, например антитромбином Ш, свёртывание ингибируется.
IV. ИНГИБИТОРЫ АГГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов снижают образование или действие химических сигналов, которые способствуют агрегации тромбоцитов.
А. АСПИРИН
АСПИРИН блокирует синтез тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты тромбоцитов путём необратимого ацетилирования и, поэтому, ингибирует циклооксигеназу – ключевой фермент синтеза простагландинов. Вызываемое АСПИРИНОМ ингибирование тромбоксан А2 синтетазы и, как следствие, снижение агрегации тромбоцитов, продолжается в течение периода жизни тромбоцитов – примерно 7 – 10 дней. АСПИРИН в настоящее время применяется для профилактического лечения преходящей ишемии мозга для снижения случаев повторного инфаркта миокарда и для снижения смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда.
189
В. СУЛЬФИНПИРАЗОН
СУЛЬФИНПИРАЗОН терапевтически применяется как урикозурический агент. Кроме того, он может также ингибировать функции тромбоцитов, включая высвобождение факторов тромбоцитов и сцепление субэндотелиальных клеток (см. рис. 20.2). В отличие от АСПИРИНА, СУЛЬФИНПИРАЗОН может также удлинять выживаемость тромбоцитов у больных с различными расстройствами.
С. ДИПИРИДАМОЛ.
ДИПИРИДАМОЛ – коронарный вазодилятатор. Применяется для профилактического лечения стенокардии. Он обычно назначается в комби-нации с АСПИРИНОМ. ДИПИРИДАМОЛ повышает внутриклеточный уровень цАМФ путём ингибирования фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов. Это может усиливать действие простациклина (простагландин I2) – антагониста склеивания тромбоцитов и, поэтому, снижает прилипание тромбоцитов к тромбогенической поверхности (см. рис. 20.2). Имеющиеся в распоряжении немногочисленные данные подтверждают, что ДИПИРИДАМОЛ составляет только незначительный вклад в антитромботическое действие АСПИРИНА. В комбинации с ВАРФАРИНОМ ДИПИРИДАМОЛ, кроме того, эффективно ингибирует эмболизацию протезированных клапанов сердца.
V. АНТИКОАГУЛЯНТЫ.
Используются 2 типа лекарств для предотвращения коагуляции крови: ГЕПАРИН и антагонисты ВИТАМИНА К. Их механизм действия раз-личен, как и их клиническое применение.
ГЕПАРИН.
ГЕПАРИН – инъекционный быстро действующий антикоагулянт, который часто используется в острых ситуациях для предотвращения обра-зования тромба. ГЕПАРИН встречается в норме в комплексе с ГИСТАМИНОМ как макромолекула в тучных клетках, где его физиологическая роль неизвестна. Его получают для коммерческого использования из ткани кишечника свиньи или лёгкого быка. ГЕПАРИН – неразветвлённая цепь анионного глюкозаминогликана1. Он сильно кислый, поскольку обладает сульфатной и карбоксильной кислотными группами.
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Хотя ГЕПАРИН действует не прямо, пу-тём связывания антитромбина Ш, его антикоагулянтное действие прямое и максимальная антикоагуляция развивается в течение минут после прямого введения ГЕПАРИНА в вену (в отличие от оральных антикоагулянтов, таких, как ВАРФАРИН, максимум действия которых может проявиться через 8 – 12 часов). Антитромбин Ш иногда упоминают как фактор ГЕПАРИНА. Это -глобулин, который ингибирует сериновые протеазы, включающие несколько факторов свёртывания, например тромбин
Кроме того, в отсутствие ГЕПАРИНА, антитромбин Ш только медленно взаимодействует с тромбином. Связывание ГЕПАРИНА с антитромбином Ш приводит к образованию комплекса, который быстро повышает протеолитическую активность антитромбина Ш путём ускорения связывания этого комплекса с его субстратом. Кроме того, хроническое или перемежающееся введение ГЕПАРИНА может приводить к уменьшению активности антитромбина Ш и увеличению риска тромбоза. Для снижения степени этого риска обычно используют малую дозу ГЕПАРИНА.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ.
ГЕПАРИН препятствует образованию фибрина и, поэтому, ограничивает нарастание тромба. ГЕПАРИН – основное антитромботическое средство для лечения тромбоза глубоких вен и эмболизации лёгкого. Он предотвращает дополнительные осложнения и снижает частоту повторных случаев тромбоэмболий. В клинике ГЕПАРИН используется профилактически для предотвращения послеоперационных тромбозов вен у больных, подвергшихся избирательной хирургии и в острой фазе инфаркта миокарда. ГЕПАРИН также имеет преимущество в немедленном начале действия, которое быстро заканчивается при прекращении лечения.
3. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВСАСЫВАНИЕ. ГЕПАРИН должен назначаться парентерально: глубоко под кожу или в вену, поскольку лекарство плохо проходит через мембраны. ГЕПАРИН часто вводят в вену в bolus для достижения быстрой антикоагуляции. Продолжающееся вливание, затем поддерживающее ле-чение 7 – 10 дней поддерживающей дозы ГЕПАРИНА, так, что частично время тромбопластина составляет 1.5 – 2.5 раза нормального контроля.
В. СУДЬБА. Хотя обычно ограничен для циркуляции, ГЕПАРИН захватывается ретикулоэндотелиальной системой и подвергается деградации в печени до неактивных продуктов. ГЕПАРИН, поэтому, имеет длинный период полужизни у больных с циррозом печени. Неактивные метаболиты, так же, как и сам ГЕПАРИН, выводятся с мочой, поэтому почечная недостаточность также удлиняет период полужизни (схема).
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
А. КРОВОТЕЧЕНИЯ. Основное осложнение лечения ГЕПАРИНОМ – кровоизлияния. Тщательный мониторинг времени кровотечения необходим для минимизации этой проблемы. При чрезмерном кровотечении, вызванном ГЕПАРИНОМ, вводят ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ. Он инактивирует ГЕПАРИН путём комбинированной ионизации с ним с образованием стабильного комплекса. Случаи кровоизлияний также снижаются при продолжающемся вливании, реже, чем при перемежающемся введении.
В. РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ. Возможны такие реакции, как озноб, жар, сыпь или анафилактический шок, особенно тогда, когда был получен ГЕПАРИН из животных источников и, поэтому, являю-щийся антигенным.
С. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ. Снижение количества циркулирующих тромбоцитов может произойти примерно через 8 дней лечения. У этих же самых больных, вызванная ГЕПАРИНОМ агрегация тромбоцитов приводит к образованию противотромбоцитарных антител. Поэтому необходимо прекращение лечения. Если развивается тромбоэмболия, индуцированная ГЕПАРИНОМ, необходимо лечение средствами, которые ингибируют аг-регацию тромбоцитов или оральный антикоагулянт вместо ГЕПАРИНА.
d. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ГЕПАРИН противопоказан больным, которые сверхчувствительны к нему или имеют кровотечения, алкоголикам и больным, подвергшимся оперативным вмешательствам на головном или спинном мозге, глазу. ГЕПАРИН раньше рассматривался, как вещество, не обладающее тератогенным действием, но последние данные показывают, что у беременных женщин увеличивается частота мёртво рождений, свя-занных с его использованием.
В. ВАРФАРИН
Кумариновые антикоагулянты, которые включают ВАРФАРИН и ДИКУМАРОЛ (прежде БИСГИДРОКСИКУМАРИН) обязаны своему дейст-вию их способностью быть антагонистами кофактору функций – ВИТАМИНУ К. Первоначально используемый для уничтожения крыс, ВАРФАРИН теперь широко используется в клинике как оральный антикоагулянт. Кроме того, существует неоднозначное мнение относительно полезности этих агентов в клинических ситуациях, таких, как инфаркт миокарда и артроплазия бедра.
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Несколько факторов белковой природы, которые вовлекаются в реакцию коагуляции, зависят от ВИТАМИНА К, как кофактора их активации (включая факторы II, VII, IX и X;).
В эту активацию вовлекаются факторы, подвергающиеся витамин К – зависимой посттрансляционной модификации, посредством чего их глу-таминовые остатки карбоксилируются с образованием остатков- карбоксиглутамовой кислоты
Карбоксиглутамильные остатки обеспечивают необходимую роль в активности этих факторов свёртывания в течение гемостаза. Лечение ВАРФАРИНОМ или ДИКУМАРОЛОМ приводит к образованию неактивных факторов свёртывания, поскольку недостаток  - карбоксиглутамильной стороне цепей необходимы для связывания Са++ и последующей активности. В отличие от ГЕПАРИНА, антикоагулянтное действие ВАРФАРИНА не проявляется в течение 8 – 12 часов после введения лекарства. Антикоагулянтные эффекты ВАРФАРИНА могут быть предотвращены введением ВИТАМИНА К. Кроме того, обращение ВИТАМИНОМ К продолжается примерно 24 часа.
2. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВСАСЫВАНИЕ. Натриевая соль ВАРФАРИНА быстро и полностью всасывается после приёма через рот. Однако пища может замедлить всасывание, он не эффективен на протяжении всасывания. 99 % лекарства связывается с альбумином плазмы крови, который препятствует его проникновению в ЦНС, мочу и молоко молочных желёз. Кроме того, лекарства, обладающие большим сродством к участкам связывания, такие, как сульфонамиды, могут вытеснять антикоагулянт и приводить к преходящему увеличению активности.
В. СУДЬБА. Продукты метаболизма ВАРФАРИНА неактивны и после конъюгации с глюкуроновой кислотой экскретируются с мочой и калом.
3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
4. КРОВОТЕЧЕНИЯ. Основная неблагоприятная реакция – кровотечение. Поэтому важен мониторинг антикоагулянтного действия. Не-значительные кровотечения могут быть вызваны отменой
лекарства и назначением ВИТАМИНА К1 через рот; тяжёлое кровотечение требует больших доз витамина, назначаемых внутривенно. Цельная кровь, замороженная плазма или плазменный концентрат факторов свёртывания могут быть также использованы для остановки кровотечения.
В. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. Установлены лекарственные взаимодействия, которые усиливают антикоагулянтные эффекты этих аген-тов.
С. Заболевания также могут влиять на гипопротромбинемическое со-стояние больных и действие антикоагулянтов. Например, недостаточность ВИТАМИНА К, заболевания печени, при которых нарушается синтез факторов свёртывания, и гиперметаболические состояния, которые повышают катаболизм витамин К-зависимых факторов свёртывания – все они могут повышать ответ на оральные антикоагулянты.
VI. ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА.
Острое тромбоэмболическое заболевание можно лечить введением агентов, которые инактивируют введением агентов, активирующих превра-щение плазминогена в плазмин – сериновой протеазы, которая гидролизует фибрин и, поэтому, растворяет сгусток.
Первыми такими агентами были СТРЕПТОКИНАЗА и УРОКИНАЗА, вызывающие системное фибринолитическое состояние, которое может привести к кровотечениям. Активатор тканевого плазминогена действует более локально на фибрин тромба, вызывая фибринолиз и потенциально важный агент для лечения тромбоэмболического заболевания (см. рис. 20.9 для сравнения наиболее часто применяемых тромболитических агентов).
Клинические наблюдения показывают полную эффективность между СТРЕПТОКИНАЗОЙ и АКТИВАТОРОМ ТКАНЕВОГО ПЛАЗМИНОГЕНА
А. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРОМБОЛИТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ
1. ДЕЙСТВИЕ. Тромболитические агенты обладают одними и теми же общими свойствами. Все действуют прямо или не прямо на превра-щение плазминогена в плазмин, который в направлении расщепляет фибрин (рис. 20.8). Все эти агенты эффективны для растворения тромба. В каждом случае сгусток растворяется и наступает реперфузия с высокой частотой, когда лечение начато в ранние сроки после образования сгустка, по мере того, как образовавшиеся сгустки стареют, они становятся более устойчивыми к растворению.
2. ВВЕДЕНИЕ. Интракоронарная доставка лекарств более надёжная для достижения восстановления кровообращения. Кроме того, катетеризация сердца может быть бесполезной в промежутке 2 – 6 часов “терапевтического окна”, поскольку значительное улучшение состояния миокарда происходит редко. Поэтому тромболитические агенты обычно вводят внутривенно, поскольку этот путь быстрый, дешёвый и не имеет риска катетеризации.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Первоначально применяя для лечения тромбоза глубоких вен и тяжёлой эмболизации лёгкого, тромболи-тические лекарства теперь начали использовать с возрастающей частотой для лечения острого тромбоза и эмболии периферических артерий и для предотвращения тромбирования катетеров и шунтов. Основное использование тромболитических средств – это управление острым инфарктом миокарда, поскольку агенты теперь вводят в вену, скорее, чем обременительным внутрикоронарным введением, используемым ранее.
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Тромболитические агенты не делают различий между фибрином нежелательного тромба и фибрином полезной гемостатической пробки. Поэтому тромболитические агенты вызывают кровотечения – основное их побочное действие. Например, пред-шествующее неожиданное повреждение, такое, как пептическая язва, может вызвать кровотечение после введения тромболитического агента.
Они противопоказаны больным с заживающими ранами, беременным или с недавними кровоизлияниями в мозг. Продолжающееся присутствие тромбогенных стимулов может ускорить образование вторичных тромбов после растворения первичного сгустка. Поэтому необходимо вводить ГЕПАРИН для защиты от ретромбозов в случае лечения ТКАНЕВЫМ АКТИВАТОРОМ ПЛАЗМИНОГЕНА и УРОКИНАЗОЙ.
В. ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА.
ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА – сериновая протеаза, первоначально полученная из культуры клеток меланомы человека, но теперь её получают для лечебных целей как продукт ДНК-рекомбинантной технологии.
1.МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА обладает низким сродством к свободному плазминогену, но он быстро инактивирует плазминоген, связанный с фибрином в тромбе или гемостатической губке. Поэтому ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА называется “фибринселективным” и имеет преимущество в растворении только фибрина без нежелательной деградации других белков, особенно фибриногена. Это отличает его от УРОКИНАЗЫ и СТРЕПТОКИНАЗЫ, которые действуют на свободный плазминоген, и индуцируют тромболитическое состояние. Это полезное свойство реализуется при введении малых доз тканевого активатора плазминогена, но в высоких дозах тромболитическое состояние вызывает риск развития кровотечения.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Находящийся в обращении ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА используется только для лечения инфаркта миокарда. Тканеспецифичный АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА, по-видимому, превосходит СТРЕПТОКИНАЗУ и УРОКИНАЗУ по способности растворять старые тромбы; ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА может немедленно быть использованным при других патологических состояниях.
2.НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Могут развиваться осложнённые кровотечения, включая кровоизлияния в мозг. Поэтому, одновременно с ТКАНЕВЫМ АКТИВАТОРОМ ПЛАЗМИНОГЕНА, вводят ГЕПАРИН для повышения реперфузии и снижения частоты образования вторичных тромбов.
С. СТРЕПТОКИНАЗА.
СТРЕПТОКИНАЗА – внеклеточный белок, полученный из очищенной культуры бульона -гемолитического стрептококка группы С.
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. СТРЕПТОКИНАЗА не обладает ферментативной активностью, пока не образует форму активного комплекса с плазминогеном, который затем превращает плазминоген в ферментативно активный плазмин.
В дополнение к гидролизу фибриновой пробки, комплекс также катализирует деградацию фибриногена, также как и факторов свёртывания V и VI.
2.ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. СТРЕПТОКИНАЗА одобрена для использования при острой эмболии лёгкого, тромбозе глубоких вен, остром инфаркте миокарда и закупорке проходимости шунтов.
3. ФАРМАКОЛОГИЯ. Лечение СТРЕПТОКИНАЗОЙ начинается в течение первых 4-х часов инфаркта миокарда и продолжается 1 – 3 дня. Проводится мониторинг времени тромбопластина и поддерживается в пределах от 2-х до 5-и кратных контрольных величин. При продолжающемся лечении необходимо вводить ГЕПАРИН или оральные антикоагулянты.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
А. КРОВОТЕЧЕНИЯ. Активация циркулирующего плазминогена приводит к увеличению уровня плазмина, который может провоцировать кровотечение в результате растворения гемостатической пробки.
При угрожающих жизни кровоизлияниях может быть введена АМИНОКАПРОНОВАЯ КИСЛОТА.
В. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ. СТРЕПТОКИНАЗА – чужеродный белок и он является антигеном. Покраснения, жар и (редко) анафилаксия. Поскольку большинство людей имели контакт со стрептококковой инфекцией, иногда в их организме циркулируют антитела против СТРЕПТОКИНАЗЫ, вероятно они присутствуют и у большинства больных. Эти антитела могут взаимодействовать со СТРЕПТОКИНАЗОЙ и нейтрализуют её фибринолитические свойства. Поэтому должны назначаться достаточные количества СТРЕПТОКИНАЗЫ для подавления антител и обеспечения её лечебной концентрации в плазме крови. Жар, аллергические реакции и терапевтическая недостаточность могут быть связаны с присутствием у больных антистрептококковых антител. Частота аллергических реакций составляет примерно 3 %.
[Примечание. АНИСТРЕПЛАЗА (анизолиатный плазминоген-стрептокиназа активированный комплекс) была синтезирована для улучшения кинетики СТРЕПТОКИНАЗА –плазминоген. Лизин в
195
активном участке плазминогена ацетилирован так, что фибринолиз не происходит во время инъекции. Кроме того, способность связывать фибрин сохраняется. Комплекс наполовину избирателен для гидролиза сгустка. Период полужизни в плазме крови длинный (2 часа) в сравнении со СТРЕПТОКИНАЗОЙ. Он хорошо переносится при быстром введении и реперфузии, являясь сравнительно благоприятным со СТРЕПТОКИНАЗОЙ. Подобно другим тромболитическим агентам, встречаются кровотечения, так же, как и аритмии и гипотония].
Д. УРОКИНАЗА
1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. УРОКИНАЗА – фермент, способный прямо деградировать фибрин и фибриноген (рис. 20.12). УРОКИНАЗА первоначально была получена из мочи человека, но сейчас её получают из культур клеток эмбриональной почки человека. УРОКИНАЗА более дорогостоящая, чем СТРЕПТОКИНАЗА и она обычно применяется у больных, чувствительных к СТРЕПТОКИНАЗЕ. Она – не чужеродный белок и, поэтому, не антигенна.
2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. УРОКИНАЗА, подобно СТРЕПТОКИНАЗЕ, эффективна для лечения тяжёлых эмболий лёгкого и тромбоза глубоких вен. Хотя некоторые терапевты считают, что тромболитическое лечение обращает течение всех случаев эмболии лёгкого, более недавние исследования показывают, что она должна быть резервирована для больных с массивной эмболией лёгкого и гипертензией.
3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Кровотечения – наиболее важный побочный эффект.
VШ. ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЙ
Проблемы кровотечений могут иметь своё начало в естественно встречающихся патологических условиях, таких, как гемофилия или как ре-зультат фибринолитических состояний, которые могут происходить после операций на ЖКТ или при простатэктомии. Использование антикоагулянтов может также давать начало кровоизлияниям. Некоторые природные белки и ВИТАМИН К, так же, как и синтетические антагонисты эффективны в контроле этих состояний. Гемофилия – состояние недостаточности плазменных факторов коагуляции, наиболее часто факторов VIII и IX. Получение в концентрированном виде этих факторов возможно от доноров. Кроме того, они повышают риск переноса вирусных инфекций.
А. КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ и КИСЛОТА ТРАНЕКСАМОВАЯ.
Фибринолитические состояния могут быть контролированы введением КИСЛОТЫ АМИНОКАПРОНОВОЙ и КИСЛОТЫ ТРАНЕКСАМОВОЙ. Оба агента получены путём синтеза и ингибируют активацию плазминогена.
В. ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ.
ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ антагонист антикоагулянтных эффектов ГЕПАРИНА. Этот белок получен из спермы и семенников рыб и содержит много аргинина, который делает его основанием. Положительно заряженный белок взаимодействует с отрицательно заряженным ГЕПАРИНОМ с образованием стабильного комплекса, не обладающего антикоагулянтным действием. ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ сам может влиять на свёртываемость, когда он используется в отсутствии ГЕПАРИНА, поскольку белок и основание взаимодействует с тромбоцитами и фибриногеном. Нежелательные эффекты включают сверхчувствительность, так же, как и одышку, приливы крови к лицу, брадикардию и гипотонию при быстром введении.
С. ВИТАМИН К.
Введение ВИТАМИНА К может ликвидировать проблемы с кровотечением, вызванные оральными антикоагулянтами, что не является неожиданностью, поскольку эти вещества действуют путём предотвращения действия витамина (рис. 20.6). ВИТАМИН К – один из жирорастворимых витаминов, обнаруженный в зелёных листьях растений и синтезируемый кишечной микрофлорой. Всасывание ВИТАМИНА К из ЖКТ регулируют желчные кислоты. Внутривенное введение должно быть медленным для избежания одышки, боли в грудной клетке и, возможно, смерти. Ответ на ВИТАМИН К медленный, необходимо примерно 24 часа.
IX. ВЕЩЕСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ.
Анемия определяется как состояние, при котором концентрация гемоглобина в плазме крови ниже нормы в результате снижения числа циркулирующих эритроцитов или ненормально низкого содержания общего гемоглобина в расчёте на единицу объёма крови. Анемия может быть вызвана хронической кровопотерей, повреждением костного мозга, повышенным гемолизом, инфекцией, опухолями, гормональной недостаточностью и при других болезненных состояниях. Большое число лекарств вызывают токсические эффекты на клетки крови, образование гемоглобина или эритропоэтические органы, приводящие к анемии. В дополнение, пищевые анемии вызываются недостаточностью в диете веществ, необходимых для нормального эритропоэза. Эти вещества включают: железо, фолиевую кислоту и, в меньшей степени, витамин В12 (цианокобаламин).
А. ЖЕЛЕЗО.
ЖЕЛЕЗО запасается в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника (в ЖЕЛЕЗО-белковом комплексе, называемом ферритин) пока необходимо в организме. Недостаточность ЖЕЛЕЗА является результатом острой или хронической кровопотери, при недостаточном его потреблении во время периодов ускоренного роста детей или при обильных менструациях или у беременных женщин. Недостаточность ЖЕЛЕЗА вызывает анемию и является результатом отрицательного баланса ЖЕЛЕЗА, который начинается с истощения запасов ЖЕЛЕЗА и приводит к развитию гипохромной микроцитарной анемии. ЖЕЛЕЗО дополнительно вносят в пищу для коррекции его дефицита. Соли ЖЕЛЕЗА, такие, как ЖЕЛЕЗА СУЛЬФАТ – стандартная форма дополнительного ЖЕЛЕЗА. Расстройства ЖКТ, вызывающие локальное раздражение – наиболее общие нежелательные эффекты, вызванные дополнительным ЖЕЛЕЗОМ.
В. ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА.
Первоначальное использование ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ – лечение состояний недостаточности, которые вызваны неадекватными уровнями ФОЛАТА, вызванные повышенной потребностью (например, при беременности и лактации) или при плохом всасывании, вызванном расстройствами со стороны тонкого кишечника, алкоголизмом или приёмом лекарств, которые являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы (например, МЕТОТРЕКСАТ, ТРИМЕТОПРИМ). Первоначальное следствие недостаточности ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ – мегалобластическая анемия, вызванная нарушением синтеза пуринов и пиримидинов, приводящая к неспособности эритропоэтической ткани синтезировать ДНК и делиться
[Примечание. Важно оценить причину мегалобластической анемии до начала лечения, поскольку недостаточность ВИТАМИНА В12 не прямо вызывает симптомы этих расстройств]. ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА хорошо всасывается в подвздошной кишке, лишённой патологии. Если вводятся избыточные количества витамина, он экскретируется с мочой и калом. ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, назначаемая через рот, не токсична.
С. ЦИАНОКОБАЛАМИН (ВИТАМИН В12).
Недостаточность ВИТАМИНА В12 может быть результатом низкого уровня в пище или, более часто, плохого всасывания вследствие недоста-точности клеток желудка, секретирующих внутренний фактор (как при пернициозной анемии) или потери активности рецептора, необходимого для кишечного накопления витамина. Менее специфичный синдром малабсорбции (недостаточности всасывания) или резекция желудка могут также вызвать развитие недостаточности витамина. В зависимости от типа недостаточности, витамин может быть введен через рот (при пищевой недостаточности), внутримышечно или глубоко под кожу (при пернициозной анемии). [Примечание. ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА, введенная одна, обращает гематологические нарушения и, таким образом, маскирует недостаточность ВИТАМИНА В12, которая может затем вызвать тяжёлые неврологические расстройства и заболевания, поэтому мегалобластическая анемия не должна лечиться одной ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТОЙ, а чаще комбинацией ФОЛАТА и ВИТАМИНА В12]. Лечение должно продолжаться до полного выздоровления больных, страдающих пернициозной анемией. Нежелательные \эффекты этих витаминов не известны.
Д. ЭРИТРОПОЭТИН.
ЭРИТРОПОЭТИН – гликопротеин, образуемый в норме почками, который регулирует пролиферацию эритроцитов и дифферениацию в костном мозге. Человеческий ЭРИТРОПОЭТИН, полученный ДНК-рекомбинантной технологией, эффективен в лечении анемии, вызванной терминальной стадией заболевания почек.