I. ОБЗОР.
Установлено, что у 25 % популяции населения США в течение жизни диагностируются опухоли. Менее 1/4 этих больных подвергаются исключительно хирургическому лечению и/или местному радиоактивному облучению. Большинство больных будут получать системную химиотерапию определённое время в период своей болезни (см. рисунок 37.1 – резюме противораковых средств).
У небольшой части (примерно 10 %) больных раком химиотерапия может вызвать излечение или длительную ремиссию. Кроме того, в большинстве случаев лекарственная терапия будет вызывать только регрессию заболевания и рецидивы, в конечном итоге, могут привести к смерти. Поэтому более чем 5-и летнее выживание для раковых больных составляет примерно 40 %. Среди причин смерти рак занимает второе место, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям.
II. ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА.
А. СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ.
1. ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ. Основная цель химиотерапии – длительное лечение, которое продлевает жизнь и может уничтожить некоторые неопластические клетки. Если основное лечение не достигло результатов, проводится паллиативное лечение (например, облегчение симптомов и избежание угрожающей жизни токсичности), которое позволяет больным поддерживать “нормальное” существование. В любом случае количество опухолевых клеток уменьшается после хирургического удаления и/или облучения, последующей химиотерапии, иммунотерапии или комбинации этих воздействий.
2. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ. Химиотерапия показана, когда опухоль диссиминирована и не удалима при операции. Химиотерапия так же используется как дополнение к оперативному и радиационному лечению. Её целью является уменьшение количества микро метастазов.
3. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОПУХОЛИ И ЦИКЛ РОСТА. Часть опухолевых клеток, которая находится в цикле деления, чувствительна к большинству противоопухолевых химиотерапевтических агентов.
А. Как нормальные, так и опухолевые клетки проходят один и тот же цикл роста.
Кроме того, нормальные и опухолевые ткани могут различаться по числу клеток, которые находятся в различных стадиях цикла. Химиотерапевтические агенты, которые эффективны только против делящихся клеток, так же действуют на клетки, которые не специфичны к клеточному к клеточному циклу, в то время как другие агенты не специфичны к клеточному циклу. Неспецифичные агенты, хотя обычно более токсичны для клеточного цикла, так же полезны против опухолей с низким процентом делящихся клеток.
В. Скорость роста большинства опухолей in vivo первоначально быстрая, но она снижается по мере увеличения размера опухоли, поскольку не способна адекватно снабжаться кровью. Это приводит к недостаточности питания и кислорода (см. рис. 37.2). Уменьшение опухоли после операции или воздействия радиацией вызывает возврат клеток к активной пролиферации и увеличению их чувствительности к химиотерапевтическим агентам.
4. ДЕЙСТВИЕ ЛЕЧЕНИЯ НА НОРМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ. Цель лечения – уничтожение быстро пролиферирующих клеток. При этом так же оказывается действие на нормальные клетки, подвергающиеся пролиферации: например, слизистой оболочки полости рта, костного мозга, слизистой оболочки ЖКТ и клеток волос как токсические проявления такого лечения.
В. СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ.
1. СКОРОСТЬ УНИЧТОЖЕНИЯ. Деструкция клеток опухоли химиотерапевтическими агентами следует кинетике первого порядка: вводимая доза лекарства уничтожает постоянную часть клеток. Термин “log kill” используется для описания этого феномена. Например, диагноз лейкемия обычно ставят тогда, когда присутствует 109 лейкемичных клеток. Следовательно, если лечение приводит к уничтожению 99.999 % раковых клеток, то 0.001 % от 109 клеток (или 104 клеток) остаётся. Это эквивалентно 5 - log kill. В этот период больные становятся асимптомными, наступает ремиссия (см. рис. 37.2). Для большинства бактериальных инфекций 5-log (100.000 – кратное) снижение числа микроорганизмов приводит к излечению, поскольку иммунная система может уничтожить оставшиеся бактериальные клетки. Кроме того, опухолевые клетки плохо удаляются и необходимо дополнительное лечение для тотального уничтожения популяции лейкемичных клеток.
2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ УБЕЖИЩА. Лейкемичные или другие опухолевые клетки находят убежище в тканях, в которые некоторые химиотерапевтические агенты не проникают, поскольку их транспорт ограничен, например, в ЦНС. Поэтому больные могут подвергаться облучению спинномозговой оси или необходимо интратекальное введение лекарств для уничтожения лейкемичных клеток в этих участках. Сходно, лекарства могут не проникать внутрь плотных опухолей.
3. СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ. Цитотоксические агенты с качественно различной токсичностью и с различными молекулярными участками и механизмами действия обычно комбинируют в полных дозах. Это приводит к суммации или потенцированию цитотоксических эффектов и уменьшению токсичности для хозяина. В противоположность, агенты со сходной дозо – лимитированной токсичностью, такие, как миелосупрессоры (подавляющие костномозговое кроветворение) могут безопасно комбинироваться только с условием снижения доз каждого
А. Многие схемы лечения онкологических больных сейчас разрабатываются. Каждая из них применима для частного случая опухоли. Они, обычно, идентифицируются путём (? acronym). Например, общий режим, называемый ПОМП лечения острой лимфоцитарной лейкемии (ОЛЛ) содержит ПРЕДНИЗОН, ОНКОВИН (ВИНКРИСТИН, МЕТОТРЕКСАТ и ПУРИНЕТОЛ (МЕРКАПТОПУРИН).
В. Схема лечения - перемежающая (для достижения восстановления иммунной системы больного, сокращения частоты потенциально побочных эффектов тяжёлых инфекций).
С. МИШЕНИ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ.
Цель химиотерапии рака – вызвать летальные цитотоксические повреждения, которые могут остановить прогрессию опухоли. Воздействие прямо против метаболических звеньев, необходимых для клеточного деления, например, польза пуриновых и пиримидиновых предшественников для синтеза ДНК и РНК.
Д. ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ.
1. УСТОЙЧИВОСТЬ. Некоторым видам опухолей может быть присуща устойчивость к ряду химиотерапевтических средств. Другие типы опухолей могут приобретать устойчивость к цитотоксическим эффектам лекарств, особенно после длительного введения низких доз лекарств. Развитие устойчивости к лекарствам минимизируется путём кратковременной интенсивной перемежающей терапии комбинацией лекарств. Комбинация лекарств эффективна против широкого ряда устойчивых линий клеток опухолей. За устойчивость к лекарствам ответственны различные механизмы; каждый рассматривается отдельно для индивидуального лекарства.
2. ТОКСИЧНОСТЬ.
А. ОБЩИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Большинство химиотерапевтических агентов имеют узкую широту терапевтического действия. Быстро делящиеся нормальные ткани более чувствительны к токсическим реакциям. Тяжёлая рвота, стоматит
и алопеция встречаются в менее или более выраженной степени при лечении всеми противораковыми агентами. Рвоту иногда можно контролировать введением каннабиноидов (с. 107) или фенотиазинов (с. 127). Некоторые проявления токсичности, такие, как подавление костномозгового кроветворения, являются общими для многих агентов, в то время как другие нежелательные реакции характерны для специфических агентов, например, кардиотоксичность с ДЕЗОКСИРУБИЦИНОМ и фиброз лёгкого с БЛЕОМИЦИНОМ.
В. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ.
Продолжительность побочных эффектов широко варьирует. Например, алопеция преходяща, в то время как токсичность для сердца, лёгких и мочевого пузыря – необратимы.
С. МИНИМИЗАЦИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ. Некоторые токсические реакции могут быть облегчены путём interventions, такими, как локальная перфузия опухоли (например, саркомы руки), обращает у некоторых больных поражение костного мозга при интенсивном лечении при его трансплантации или, способствуя интенсивному диурезу, предотвращает токсичность для мочевого пузыря. Мегалобластическая анемия, которая наблюдается при лечении МЕТОТРЕКСАТОМ, может быть эффективно предотвращена введением ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ.
3. ОПУХОЛИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕЧЕНИЕМ. Поскольку большинство противоопухолевых агентов мутагены опухоли (например, острая нелимфоцитарная лейкемия) могут появляться в течение 10 или более лет после опухоли, которую лечат. Вызываемые лечением опухоли – особая проблема после лечения алкилирующими агентами.
Ш. АНТИМЕТАБОЛИТЫ.
Антиметаболиты структурно сходны с нормальными компонентами клеток. Они обычно сходны с нормальными компонентами клеток. В организме они, как правило, взаимодействуют с существующими предшественниками нормальных пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, ингибируя их синтез путём конкуренции с ними в синтезе ДНК и РНК. Их максимальные цитотоксические эффекты проявляются в S-фазе клеточного цикла.
А. МЕТОТРЕКСАТ.
МЕТОТРЕКСАТ структурно похож на фолиевую кислоту и действует как антагонист этого витамина. Фолат играет центральную роль в разнообразных метаболических реакциях, включающих перенос одноуглеродных единиц. Последние необходимы делящимся клеткам для биосинтеза метионина; пуриновых нуклеотидов – аденина и гуанина; и пиримидиновых нуклеотидов – дезокситимидиловой кислоты.
Не удивительно, что нежелательные эффекты МЕТОТРЕКСАТА связаны с выживанием клеток.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ.
А. После всасывания фолиевая кислота пищи или образуемая кишечной флорой подвергается восстановлению до тетрагидрофолата с участием НАДФН-зависимой дигидрофолатредуктазы. МЕТОТРЕКСАТ проникает в клетку путём процесса активного транспорта, который в норме обеспечивает транспорт N5-метил-тетрагидрофолата (N5-метил ФН4). При высокой концентрации МЕТОТРЕКСАТА он проникает в клетку путём диффузии. МЕТОТРЕКСАТ обладает исключительно сильным сродством к дигидрофолатредуктазе и его ингибирующее действие может быть обращено только 100-кратным избытком природного субстрата – дигидрофолата (ФН2, рисунок 37.5) или путём введения ЛЕЙКОВОРИНА, который двухфазно блокирует фермент и снова восполняет пул фолата. [Примечание. ЛЕЙКОВОРИН или ФОЛИНОВАЯ КИСЛОТА переносят N5-формильную группу от ФН4].
В. Снижение скорости биосинтеза тимидиловой кислоты, метионина и пуринов (аденина и гуанина) приводит к подавлению синтеза ДНК, РНК и гибели клетки.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость к МЕТОТРЕКСАТУ характерна для не пролиферирующих клеток. Были установлены следующие механизмы устойчивости опухолевых клеток.
А. АКТИВАЦИЯ ФЕРМЕНТА. Повышение активности гена, который кодирует дигидрофолатредуктазу, приводит к повышению содержания белка этого фермента. Необходимы высокие дозы лекарства для оказания действия, что сопровождается усилением токсичности.
В. МОДИФИКАЦИЯ ФЕРМЕНТА. При некоторых ситуациях сродство фермента к метотрексату снижается.
С. СНИЖЕНИЕ СКОРОСТИ ПРОНИКНОВЕНИЯ В КЛЕТКУ. Снижение концентрации лекарства в опухолевых клетках является результатом снижения его поступления, которое, по-видимому, вызвано изменением системы транспорта, вовлекаемой в перенос МЕТОТРЕКСАТА в клетку.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. МЕТОТРЕКСАТ эффективен для лечения острой лимфоцитарной лейкемии, хориокарциномы, лимфомы Баркетта у детей, опухолей молочной железы, карциномы головы и шеи, а так же при некоторых не опухолевых заболеваниях (например, тяжёлом псориазе и ревматоидных артритах). Высокие дозы МЕТОТРЕКСАТА используются для лечения остеогенной саркомы. Однако необходимо последующее введение ЛЕЙКОВОРИНА для защиты костного мозга (см. ниже дискуссию о его нежелательных эффектах).
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВВЕДЕНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. МЕТОТРЕКСАТ быстро всасывается из ЖКТ, но его так же можно вводить внутримышечно, внутривенно и интратекально. Поскольку МЕТОТРЕКСАТ не проходит через ГЭБ, его вводят интратекально для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС.
В. СУДЬБА. Хотя находящиеся в крови фолаты имеют один концевой глутамат, большинство внутриклеточных фолатов превращаются до полиглутаматов. Они, преимущественно удерживаются внутри клеток и обычно более эффективные кофакторы, чем моноглутаматы. МЕТОТРЕКСАТ так же метаболизируется до полиглутаматных производных. Эта способность важна, поскольку полиглутаматы
удерживаются внутри клетки даже при отсутствии лекарства во внеклеточном пространстве, в противоположность МЕТОТРЕКСАТУ per se, который быстро повышается в клетке после появления лекарства во внеклеточном пространстве. Полиглутаматы так же ингибируют дегидрофолатредуктазу. МЕТОТРЕКСАТ подвергается гидроксилированию в 7-ой позиции. 7-ОН производное менее растворимо в воде и в высоких дозах может приводить к кристалурии. Поэтому важно поддерживать рН мочи в щелочной области и больные должны получать обильное питьё для предотвращения нефротоксичности, вызванной кристалурией. Выведение исходного соединения и 7-ОН метаболита осуществляется через мочевыводящие пути.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
А. Наиболее частая токсичность – стоматиты, подавление костного мозга, эритема, сыпь, точечная сыпь, алопеция, тошнота, рвота и понос. Некоторые из них можно предотвратить введением ЛЕЙКОВОРИНА, который накапливается нормальными клетками быстрее, чем опухолевыми (рисунок 37.5). Дозы ЛЕЙКОВОРИНА должны быть минимальными, что бы избежать предотвращения противоопухолевого действия МЕТОТРЕКСАТА.
В. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК. Встречается редко при проведении общепринятого лечения. Развивается часто при применении высоких доз МЕТОТРЕКСАТА.
С. ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ. Необходимо контролировать функцию печени. Длительное применение может привести к фиброзу.
Д. НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ. Нейротоксичность, которая ассоциируется с интратекальным введением, включает подострое менингеальное раздражение, ригидность мышц шеи, головную боль и лихорадку. Судороги, энцефалопатия или параплегия встречаются редко. Длительно продолжающиеся эффекты, такие, как не способность к обучению, наблюдаются у детей, которые получают лекарство этим путём.
В. 6-МЕРКАПТОПУРИН.
Лекарство 6-МЕРКАПТОПУРИН – тиоловый аналог пурина гипоксантина. Были испытаны все пуриновые аналоги, но только для 6-МЕРКАПТОПУРИНА и ТИОГУАНИНА была доказана польза как средств для лечения опухолевых заболеваний.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ.
А. Для проявления своего антилейкемического действия, 6-МЕРКАПТОПУРИН должен проникнуть в клетки – мишени или превратиться в соответствующий нуклеотид – 6-меркаптопурино-рибозо-фосфат (6-МПРФ) – так же называемый 6-тиоинозиновая кислота или тио-ИМФ. В дополнение к рибозофосфату он катализируется преимущественно путём фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансферазой (ГГФТ)3.
В. Хотя точный механизм цитотоксического действия не известен, не природный нуклеотид меркаптопуринорибозофосфат может ингибировать первую стадию биосинтеза de novo пуринового кольца, так же, как и образование АМФ и ксантиниловой кислоты из инозиновой кислоты4.
344
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость связана с любой неспособностью биотрансформации 6-меркаптопурина до соответствующего нуклеотида, поскольку снижается уровень гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансферазы (например, при синдроме Леш-Нихан, когда больные дефицитны по этому ферменту), или она связана с повышением скорости метаболизма лекарства до тиомочевой кислоты, которая выводится с мочой.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Вещество 6-меркаптопурин принципиально используется для поддержания ремиссии у больных.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВВЕДЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ. Всасывание после приёма через рот неравномерное. 6-Меркаптопурин подвергается в печени метаболизму до S-СН3-производного тиомочевой кислоты. Последняя реакция катализируется ксантиноксидазой. Поскольку АЛЛОПУРИНОЛ является ингибитором ксантиноксидазы5, его часто вводят раковым больным, получающим химиотерапию для уменьшения гиперурикемии. Это важно для снижения дозы 6-меркаптопурина у этих людей, предотвращения накопления лекарства и его токсичности.
В. ВЫВЕДЕНИЕ. Исходное лекарство и его метаболиты выводятся почками.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты включают: тошноту, рвоту, понос, средней степени выраженное угнетение костномозгового кроветворения и тромбоцитопению.
С. 6-ТИОГУАНИН.
6-ТИОГУАНИН – другой пуриновый аналог, первоначально используемый для лечения острой миелоцитной лейкемии в комбинации с ДАУНОРУБИЦИНОМ и ЦИТАРАБИНОМ. Подобно 6-МЕРКАПТОПУРИНУ, 6-ТИОГУАНИН вначале должен превратиться в нуклеотидную форму, которая затем ингибирует биосинтез пуринового кольца и фосфорилирование ГМФ до ГДФ. 6-ТИОГУАНИН может так же включаться в ДНК. В отличие от 6-МЕРКАПТОПУРИНА, АЛЛОПУРИНОЛ не потенцирует действие 6-ТИОГУАНИНА. Хотя токсические проявления те же, что и у 6-МЕРКАПТОПУРИНА.
Д. 5-ФТОРУРАЦИЛ.
5-ФТОРУРАЦИЛ – пиримидиновый аналог, имеющий стабильный атом фтора в позиции 5 кольца урацила вместо атома водорода. Фтор препятствует превращению дезоксиуридиловой до тимидиловой кислоты, поэтому лишает клетку одного из необходимых предшественников синтеза ДНК.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. 5-ФТОРУРАЦИЛ сам по себе лишён антинеопластической активности и должен превратиться в соответствующий дезоксинуклеотид (5-фтордезоксиУМФ, рисунок 37.6), который конкурирует с дезоксиУМФ за фермент тимидилатсинтетазу.
Это вызывает снижение скорости синтеза ДНК, что приводит к нарушению роста клетки и её гибели.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивые клетки потеряли способность превращать 5-ФТОРУРАЦИЛ в его активную форму или обладают дефектной или высокоактивной тимидилатсинтетазой или обладают повышенной скоростью катаболизма 5-ФТОРУРАЦИЛА.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. ФТОРУРАЦИЛ первоначально применялся для лечения больных с медленно –растущими плотными опухолями (например, карциномой толстого кишечника, молочной железы, яичников, поджелудочной железы и желудка). Он так же эффективен при лечении поверхностных базально-клеточных карцином, когда используется местно.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Поскольку он проявляет тяжёлую токсичность по отношению к ЖКТ, 5-ФТОРУРАЦИЛ назначают внутривенно или, в случае рака кожи, местно. Лекарство хорошо проникает в ткани, включая ЦНС. 5-ФТОРУРАЦИЛ интенсивно метаболизируется в печени с образованием СО2, который удаляется с выдыхаемым воздухом. В случае нарушения функции печени должна быть откорректирована доза.
5. ТОКСИЧНОСТЬ. В дополнение к тошноте, рвоте, поносу и выпадению волос, часто развивается изъязвление полости рта и слизистой ЖКТ, угнетение костного мозга и анорексия.
Е. ЦИТАРАБИН. ЦИТАРАБИН (цитозинарабинозид, араЦ) – аналог 2-дезоксицитидина, в котором природная рибоза замещена на Д-арабинозу. Он действует как антагонист пиримидина.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. ЦИТОЗИНАРАБИНОЗИД проникает в клетки с участием переносчика. Подобно другим антагонистам пуринов и пиримидинов, араЦ должен частично фосфорилироваться до соответствующего нуклеотида – цитозинарабинозидтрифосфата (ара-ЦТФ), для проявления цитотоксичности. Точное место цитотоксичности не известно. Ложная функция нуклеотида как антагониста дезоксицитидинтрифосфата (dЦТФ) – конкурентное ингибирование ДНК – полимеразы. Он
действует на S-фазу и, поэтому, специфичен к клеточному циклу). Ара-Ц так же включается в нуклеиновые кислоты с образованием ДНК и РНК с поломкой и нарушением их функции. Он может так же ингибировать восстановление ЦДФ до dЦДФ.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость к ара-Ц может быть следствием дефекта процессов транспорта, изменения активности участвующих ферментов или в снижении пула природного нуклеотида dЦТФ.
3. ЛЕЧЕБНЫЕ ПОКАЗАНИЯ. Основное клиническое применение – острая миелогенная лейкемия (в комбинации с 6-ТИОГУАНИНОМ и ДАУНОРУБИЦИНОМ).
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. АРАБИНОЗИЛЦИТОЗИН не эффективен, когда назначается через рот, поскольку он дезаминируется до не цитотоксического урациларабинозида (ара-У) цитидиндезаминазой слизистой оболочки кишечника. Он распределяется в организме, но не проникает в ЦНС в достаточных количествах, что бы быть эффективным против менингеальной лейкемии. Кроме того, его можно вводить интратекально. АРАБИНОЗИЛЦИТОЗИН подвергается в организме интенсивному окислительному дезаминированию до арабинозилурацила. Оба соединения: АРАБИНОЗИЛЦИТОЗИН и арабинозилурацил выводятся почками.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Тошнота, рвота, понос и тяжёлое угнетение костного мозга, – основные виды токсичности. Так же иногда развиваются нарушения функции печени. АРАБИНОЗИЛЦИТОЗИН может вызывать судороги или расстройства психики при его интратекальном введении.
III. АНТИБИОТИКИ.
Эти лекарства оказывают своё цитотоксическое действие путём взаимодействия с ДНК, приводя к нарушению её функции. За исключением БЛЕОМИЦИНА, они не специфичны к клеточному циклу, но обладают выраженным действием на делящиеся клетки.
А. ДАКТИНОМИЦИН.
ДАКТИНОМИЦИН, известный биохимикам как актиномицин Д, был первым антибиотиком, нашедшим лечебное применение для химиотерапии опухолей.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Лекарство внедряется в узкую щель двойной спирали ДНК и связывается с дезоксигуаниловой кислотой moieties, образуя стабильный комплекс ДАКТИНОМИЦИН – ДНК. Комплекс первоначально мешает с ДНК – зависимой РНК – полимеразой, хотя в больших дозах ДАКТИНОМИЦИН так же вмешивается в синтез ДНК. Лекарство может так же вызывать поломку цепи, подобно ДОКСОРУБИЦИНУ.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость, как предполагается, осуществляется через репарацию ДНК и/или через повышение выброса антибиотика из клетки.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. ДАКТИНОМИЦИН используется в комбинации с хирургической техникой и ВИНКРИСТИНОМ (с. 341) для лечения опухоли Вилмса. С МЕТОТРЕКСАТОМ (с. 341) он эффективен для лечения gestational хориокарциномы и он используется для лечения некоторых сарком мягких тканей.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Лекарство, введенное в вену, накапливается в печени, где подвергается некоторому метаболизму. Большая часть исходного лекарства и метаболитов выводится через желчевыводящие пути, оставшаяся – с мочой.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Основная дозо-лимитирующая токсичность – депрессия костного мозга. Другие нежелательные реакции включают тошноту, рвоту, понос, стоматиты и выпадение волос. Попадание раствора во внесосудистое русло – серьёзная проблема. Могут развиваться другие виды токсичности, связанные с ДАКТИНОМИЦИНОМ – чувствительность к радиации, воспаление на местах предшествовавшей радиационной терапии.
В. ДОКСОРУБИЦИН И ДАУНОРУБИЦИН.
ДОКСОРУБИЦИН и ДАУНОРУБИЦИН классифицируются как антрациклиновые антибиотики. ДОКСОРУБИЦИН часто называют по его торговому названию – АДРИАМИЦИН.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Антрациклины обладают тремя большими активностями, которые максимальны в S-фазе:
А) Intercalation в ДНК. Лекарство внедряется между соседними парами оснований и связывается с сахарофосфатным скелетом ДНК, поэтому блокирует синтез ДНК и РНК.
В) СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВА С МЕМБРАНАМИ КЛЕТКИ. Это действие повреждает функцию процессов транспорта, опосредованных активацией фосфатидилинозитола7.
С) ОБРАЗОВАНИЕ РАДИКАЛОВ КИСЛОРОДА ПРИ ПЕРЕКИСНОМ ОКИСЛЕНИИ ЛИПИДОВ. Цитохром Р450 редуктаза (присутствует в эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране клеток) катализирует восстановление некоторых антрациклинов до свободных радикалов семигвинонов. Поэтому, в обороте, восстановление молекулярного кислорода приводит к образованию супероксидного аниона и перекиси водорода, которые обуславливают разрыв одной цепи ДНК (рис. 37.7).
Ткани, которые содержат достаточную активность супероксиддисмутазы (СОД) защищены. Опухоли, так же, как и сердце, обычно обладают низкой активностью супероксиддисмутазы. В дополнение, в сердечной ткани не достаточно активная каталаза и, поэтому, не может разрушаться перекись водорода. Следствием вышеизложенного является развитие необратимой кардиотоксичности ДОКСОРУБИЦИНА в сравнении с другими антрациклинами, кардиотоксичность которых менее тяжёлая и является обратимой.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость развивается за счёт снижения внутриклеточного накопления лекарства, увеличения скорости его удаления из клетки транспортным гликопротеином (р-гликопротеин) и, возможно, снижения активности цитохром Р450 редуктазы и репарации ДНК.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Применение этих двух агентов, не смотря на их структурное сходство, различное. ДОКСОРУБИЦИН – один из наиболее важных и широко используемых противораковых агентов. Он используется для лечения различных карцином и сарком, включая острую лимфоцитарную лейкемию, рак молочной железы и лёгкого, болезнь Ходжкина. ДАУНОРУБИЦИН используется для лечения острой миелоцитной лейкемии.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВСАСЫВАНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. Оба лекарства необходимо вводить в вену.
Попадание лекарств за пределы сосудистого русла – серьёзная проблема, которая может привести к некрозу тканей. Они связываются с белками плазмы и тканей, в которых широко распределяются. Лекарства не проникают в ЦНС.
В. СУДЬБА. Оба лекарства подвергаются метаболизму до продуктов, которые так же цитотоксичны. Печень (через желчь) – основной путь экскреции и у больных с нарушениями функции печени доза должна быть изменена. Некоторая часть удаляется почками, но у больных с недостаточной функцией почек, доза, обычно, не изменяется. Лекарства окрашивают мочу в красный цвет.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Необратимая дозозависимая кардиотоксичность – наиболее серьёзная нежелательная реакция. Как и с ДАКТИНОМИЦИНОМ, ДОКСОРУБИЦИН и ДАУНОРУБИЦИН так же вызывают обратимое угнетение костного мозга, стоматиты и расстройства ЖКТ. Выпадение волос обычно выраженное. Облучение грудной клетки повышает риск развития каордиотоксичности.
С. БЛЕОМИЦИН.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. БЛЕОМИЦИН – смесь различных медь хелатирующих гликопептидов, которые, подобно антрациклиновым антибиотикам, вызывают разрыв ДНК посредством окислительных процессов. Комплекс БЛЕОМИЦИН-Fe(II)-ДНК появляется под воздействием окисления; свободные электроны взаимодействуют с кислородом с образованием супероксидных или гидроксильных радикалов, которые атакуют фосфодиэфирные связи, приводя к разрывам ДНК и хромосомным аберрациям (рис. 37.8)
БЛЕОМИЦИН специфичен к клеточному циклу и блокирует фазу G2 клеточного цикла.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Механизмы устойчивости опухолевых клеток к БЛЕОМИЦИНУ не расшифрованы, но, по-видимому, играет роль репарация ДНК.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. БЛЕОМИЦИН в комбинации с ВИНБЛАСТИНОМ первоначально применялся для лечения больных с опухолью яичек. Положительные результаты лечения регистрировались в 90 % случаев и выше, если дополнительно назначали ЦИСПЛАТИНУ. БЛЕОМИЦИН так же эффективен, хотя полностью и не излечивает, для лечения больных со сквамозно-клеточными карциномами и лимфомами.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВВЕДЕНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. БЛЕОМИЦИН эффективен при введении различными путями, включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и внутриполостной. Лекарство накапливается в эпителиальных органах, таких , как кожа, лёгкое, брюшина и лимфатическая ткань.
В. СУДЬБА. Большая часть исходного лекарства выводится с мочой клубочковой фильтрацией в неизменённом виде, что не требует регулировки дозы у больных с почечной недостаточностью.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Токсические проявления со стороны лёгких – наиболее серьёзный побочный эффект, прогрессирующий от rales, кашля и инфильтрации до потенциально смертельного фиброза. Другие токсические эффекты включают анафилактоидные реакции и высокую частоту лихорадки. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек и выпадение волос общие. Часто развивается гипертрофия кожи и гиперпигментация ногтей.
Д. ПЛИКАМИЦИН И МИТОМИЦИН.
ПЛИКАМИЦИН (МИТРАМИЦИН) и МИТОМИЦИН так же проявляют свою цитотоксичность через нарушение функции ДНК.
1. ПЛИКАМИЦИН обладает сходной токсичностью, специфичной для остеокластов и снижает концентрацию кальция в плазме у больных с гиперкальциемией, особенно с опухолями костей. Токсические проявления включают кровотечения, подавление костномозгового кроветворения, нарушение функции печени и почек.
2. МИТОМИЦИН применяется для лечения различных плотных опухолей, но его эффективность ограничивается подавлением костного мозга. Он усиливает кардиотоксичность ДОКСОРУБИЦИНА (рисунок).
IV. АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ.
Алкилирующие агенты оказывают своё цитотоксическое действие через связывание с различными клеточными образованиями. Алкилирование ДНК, возможно, является решающей цитотоксической реакцией, которая смертельна для клеток опухоли. Эти агенты часто упоминаются как радиомиметики (например, они имитируют действие радиации), поскольку сходные эффекты вызывают некоторые виды ионизирующей радиации. Алкилирующие агенты не делают различий между делящимися и покоящимися клетками, но они более токсичны для быстро делящихся клеток. В комбинации с другими агентами они используются для лечения широкого разнообразия лимфатических и плотных опухолей.
А. МЕХЛОРЕТАМИН.
МЕХЛОРЕТАМИН (АЗОТИСТЫЙ ИПРИТ) был разработан во время первой мировой войны для использования в боевых действиях. Его антилейкемические свойства были установлены после обнаружения вызываемой им тяжёлой лимфоцитопении. АЗОТИСТЫЙ ИПРИТ называют “бифункциональным” алкилирующим агентом, поскольку он может связываться до двух отдельных участков.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. МЕХЛОРЕТАМИН транспортируется в клетку путём холинзапасающей системы. Алкилирование N7 азота гуанинового звена ДНК считается ответственным за его цитотоксическое действие (рис. 37.9).А. В последующем, эти реакции алкилирования включают перекрёстные сшивки между спиралями, и депуринацию, которая приводит к nick в цепи ДНК и облегчает разрыв. Он так же может вызвать miscoding мутации.
В. Реакции алкилирования могут случаться как в делящихся, так и в покоящихся клетках (поэтому не специфичны к клеточному циклу). Пролиферирующие клетки более чувствительны, особенно в G и S фазах.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость, как было описано, обусловлена репарацией ДНК, а так же сниженной проницаемостью ле5карства.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. МЕХЛОРЕТАМИН преимущественно применяется для лечения болезни Ходжкина как часть МОПП режима (М – МЕХЛОРЕТАМИН, О – ОНКОВИН, П – ПРЕДНИЗОН, П – ПРОКАРБАЗИН), но он так же полезен для лечения некоторых плотных опухолей.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. МЕХЛОРЕТАМИН очень нестабилен; растворы должны быть приготовлены непосредственно перед введением. Лекарство вводят только в вену, поскольку оно может вызвать тяжёлое повреждение тканей, если случается его выход во внесосудистое русло.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Его нежелательные эффекты включают тяжёлую рвоту центрального генеза. Тяжёлое подавление костномозгового кроветворения ограничивает широкое применение. Могут развиться латентные вирусные инфекции (например, простой герпес), поскольку подавляется иммунитет. Выход лекарства из сосуда в окружающие ткани – серьёзная проблема.
В. ЦИКЛОФОСФАМИД.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. ЦИКЛОФОСФАМИД – азотистый иприт, который биотрансформируется до его гидроксилированного интермедиата системой цитохрома Р450. Гидроксилированные интермедиаты подвергаются расщеплению с образованием активного фосфорного иприта и акролеина. Взаимодействие фосфорного иприта с ДНК приводит к цитотоксическому действию.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость, возможно, является результатом репарации ДНК и снижения проницаемости.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕННИЕ. ЦИКЛОФОСФАМИД имеет широкий клинический спектр: он используется один или как часть схемы лечения широкого разнообразия опухолей, например, лимфомы Баркетта и рака молочной железы. Неопухолевые заболевания, такие, как нефротический синдром и плохо поддающийся лечению ревматоидный артрит, так же эффективно лечатся ЦИКЛОФОСФАМИДОМ.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. В отличие от большинства алкилирующих агентов, ЦИКЛОФОСФАМИД преимущественно назначают через рот.
После гидроксилирования, осуществляемого системой цитохрома Р450 печени, предшественник активного фосфорного иприта транспортируется в ткани – мишени, где он в дальнейшем трансформируется до активного алкилирующего агента. Минимальные количества исходного лекарства выводятся с калом (после транспорта с желчью) или с мочой путём клубочковой фильтрации.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Большинство известных проявлений токсичности (после тошноты, рвоты и поноса) – угнетение костного мозга и геморрагические циститы,
которые могут привести к фиброзу мочевого пузыря. Последние проявления токсичности обусловлены наличием в моче акролеина. Адекватная гидратация и вызванный МАННИТОЛОМ диурез, так же, как и введение в мочевой пузырь N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА или MESNA (натрия 2-меркаптоэтана сульфонат), связывающих повреждающий агент, минимизируют эту проблему.
Лечение осложняется повышением секреции антидиуретического гормона, которое наблюдается при лечении с применением обильного питья должно тщательно контролироваться для предотвращения возможной интоксикации водой. ФУРОСЕМИД (с. 215) может предотвращать задержку воды. Другие проявления токсичности, включая действие на половые клетки, приводит к аменорее, атрофии яичек и бесплодию. Вторичная малигнизация может развиться через годы после лечения.
С. НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ.
ЛОМУСТИН – метилированное производное КАРМУСТИНА. Они классифицируются как алкилирующие агенты.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Нитрозомочевины оказывают цитотоксическое действие по алкилирующему механизму, который ингибирует репликацию ДНК и, при известных обстоятельствах, синтез РНК и белка. Хотя они алкилируют и покоящиеся клетки, цитотоксичность выражена только по отношению к делящимся клеткам. Поэтому не делящиеся клетки могут её избежать, если произойдёт репарация ДНК.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Хотя природа устойчивости к нитрозомочевинам не известна, она, возможно, является результатом репарации ДНК.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Использование ограничено. Поскольку они способны проникать в ЦНС, нитрозомочевины используют для лечения злокачественной глиомы.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Не смотря на сходство в структуре, КАРМУСТИН назначают в вену, в то время как ЛОМУСТИН – через рот (рисунок).
Наиболее удивительное свойство этих лекарств – способность легко проникать в ЦНС, поскольку они липофильны. Лекарства подвергаются интенсивному метаболизму. ФЕНОБАРБИТАЛ снижает их цитотоксичность, предположительно через оксидазы со смешанными функциями, ответственные за их детоксикацию. Почки – основной путь выведения.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ. Они включают отсроченное подавление костномозгового кроветворения, которое может быть опосредовано метаболитами. Аплазия костного мозга может развиться при длительном применении. Также развивается токсичность для почек, имеющая отношение к продолжительности лечения.
VI. АГЕНТЫ, ПОВРЕЖДАЮЩИЕ МИТОТИЧЕСКОЕ ВЕРЕТЕНО.
Митотическое веретено – часть большого внутриклеточного скелета (цитоскелет), который необходим для внутреннего движения, имеющего место в цитоплазме эукариотических клеток. Митотическое веретено содержит систему микротрубочек, необходимых для полного разделения ДНК в две новые клетки, образуемые после деления эукариотической клетки.
А. ВИНКРИСТИН И ВИНБЛАСТИН.
ВИНКРИСТИН и ВИНБЛАСТИН – структурно родственные соединения, полученные из periwinkle растения vinca rosea. Поэтому они называются алкалоидами винка.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. ВИНКРИСТИН и ВИНБЛАСТИН специфичны к клеточному циклу и к фазе цикла, поскольку они блокируют митоз в метафазе. Они связываются с белком тубулином микротрубочек, разрушают аппарат веретена и вызывают остановку сборки белков цитоскелета. Их связывание так же вызывает деполимеризацию микротрубочек. Поэтому они предотвращают отделение хромосом и пролиферацию клеток (рисунок 37. 10).2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивые клетки, как установлено, обладают повышенной способностью связывать ВИНБЛАСТИН одним мембранным белком, который отсутствует у клеток, чувствительных к лекарству. Белок, возможно, является Р-гликопротеином (для “проницаемого” гликопротеина), который ответственен за транспорт ВИНКРИСТИНА и ВИНБЛАСТИНА в клетки, устойчивые к лекарству.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Хотя ВИНКРИСТИН и ВИНБЛАСТИН структурно очень похожи, их лечебные показания различны. Лекарства обычно назначают в комбинации с другими веществами. ВИНКРИСТИН используется для лечения острой лимфобластной лейкемии у детей с опухолью Вилмса, саркомой мягких тканей Эвинга, болезнью Ходжкина, так же, как и при некоторых других быстро пролиферирующих опухолях. [Примечание: ВИНКРИСТИН (который имеет торговое название ОНКОВИН) является “О” в МОПП-схеме для лечения болезни Ходжкина]. [Примечание. МОПП: М – МЕХЛОРЕТАМИН; О – ОНКОВИН; П – ПРЕДНИЗОН; П – ПРОКАРБАЗИН]. ВИНБЛАСТИН назначается с БЛЕОМИЦИНОМ (с. 348) и ЦИСПЛАТИНОЙ (с. 356) для лечения метастатической формы карциномы яичек. Он так же полезен для лечения системной болезни Ходжкина и других лимфом.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
А. ВВЕДЕНИЕ. Внутривенное введение ВИНКРИСТИНА или ВИНБЛАСТИНА приводит к быстрым цитотоксическим эффектам и деструкции клетки. Это сопровождается высвобождением и деградацией пуринов с образованием мочевой кислоты и гиперурикемии, которые улучшаются введением ингибитора ксантиноксидазы – аллопуринола (с. 376).
В. СУДЬБА. Метаболизм алкалоидов винка не изучен. Вещества накапливаются в печени и выводятся с желчью и калом. Доза должна быть отрегулирована у больных с нарушениями функции печени или с внепечёночным холестазом.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
А. ВИНКРИСТИН и ВИНБЛАСТИН обладают сходной токсичностью. Она включает флебиты или целлюлиты, если лекарства попадают во внесосудистое пространство во время инъекции, а так же тошноту, рвоту понос и выпадение волос.
В. Кроме того, их токсичность так же различается. ВИНБЛАСТИН более сильный миелосупрессант, в то время как периферическая нейропатия (парестезии, снижение рефлексов, “падающая ступня” и атаксия) ассоциируются с ВИНКРИСТИНОМ.
VII. ГОРМОНЫ.
Гормоны действуют путём контроля пролиферации и функции особых типов тканей, включая молочные железы и простату. Для гормона, обладающего действием на клетку, необходимо, что бы клетка содержала рецепторы, специфичные для данного гормона. Некоторые, не рассматриваемые лекарства, такие, как ПРЕДНИЗОН или ТАМОКСИФЕН – подлинные цитотоксические агенты, поскольку они являются физиологическими антагонистами процессов, стимулируемых гормонами, необходимых для пролиферации клеток, скорее, чем вызывающие цитотоксическое повреждение.
А. ПРЕДНИЗОН.
ПРЕДНИЗОН – сильнодействующий синтетический противовоспалительный кортикостероид с меньшей минералокортикоидной активностью, чем у КОРТИЗОЛА. Использование этого соединения для лечения лимфом основывается на наблюдениях, что у больных с Кушингоидным синдромом (синдром, связанный с гиперсекрецией КОРТИЗОЛА) наблюдается лимфоцитопения и снижение лимфоидной массы. Это результат действия кортикостероида на образование и распределение лимфоцитов (например, их движение из сосудистого русла в лимфоидную ткань).
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Стероид связывается с рецептором, который запускает образование специфических белков. Специфический механизм его лимфоцитопенического действия после взаимодействия с ДНК пока ещё не установлен.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость связана с отсутствием рецептора или снижением степени сродства к рецепторному белку.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. ПРЕДНИЗОН первоначально применялся для вызывания ремиссии у больных с острой лимфоцитной лейкемией и для лечения Ходжкинских и не Ходжкинских лимфом.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ.
В. ТАМОКСИФЕН.
ТАМОКСИФЕН – антагонист эстрогена, структурно похожий на синтетический эстроген и ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛ.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ.
ТАМОКСИФЕН связывается с рецептором эстрогенов, но этот комплекс не активный (например, синтез РНК не происходит). В результате снижается количество рецепторов эстрогенов и подавляется рост стимулирующее действие природных гормонов. Его действие не связано с какой либо специфичной фазой клеточного цикла. Эстрогены конкурируют с ТАМОКСИФЕНОМ, поэтому лекарство не эффективно у женщин с предменопаузой.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость связана со снижением сродства к рецептору или со снижением числа рецепторов.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Его клиническое применение ограничивается лечением эстрогензависимых опухолей молочной железы и рака эндометрия.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. ТАМОКСИФЕН эффективен при приёме через рот. Он частично метаболизируется в печени. Не изменённое лекарство и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью в кал (рисунок).
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты сходны с таковыми природных эстрогенов, как-то: приливы крови, тошнота, рвота, покраснение кожи, маточные кровотечения и discharge (обусловленные в некоторой степени слабой эстрогенной активностью лекарства). ТАМОКСИФЕН может так же приводить к усилению боли, если опухоль метастазирует в кости.
С. ЭСТРОГЕНЫ.
Такие эстрогены, как ЭСТРОН или ДИЭТИЛСТИЛЬБЕСТРОЛ используются для лечения рака простаты. Эстрогены ингибируют рост ткани простаты путём конкуренции с андрогенами за центры связывания на внутриклеточных рецепторах. Поэтому они блокируют эффекты андрогенов в андроген-зависимых опухолях простаты. Эстрогены так же используются для лечения метастазов карцином молочной железы у женщин в период более 5 лет от начала климакса. Лечение эстрогенами может вызвать серьёзные осложнения, такие, как тромбоэмболии, инфаркт миокарда, кровоизлияние в головной мозг и гиперкальциемию. У женщин с утраченным половым влечением могут возникнуть изменения менструального цикла. У мужчин, получающих эстрогены, может развиться геникомастия и импотенция.
Д. ЛЕУПРОЛИД. Синтетический нонапептид ЛЕУПРОЛИД – аналог гонадотропинрелизинг гормона. Он действует путём ингибирования высвобождения фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и, поэтому, снижает
синтез андрогенов. Он эффективен при подкожном введении при метастатическом раке простаты. Его нежелательные эффекты минимальны в сравнении с эстрогенами. Разработана депо форма препарата, позволяющая вводить лекарство 1 раз в месяц.
VIII. ДРУГИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ.
А. ИНТЕРФЕРОНЫ.
Интерфероны – гликопротеины, которые могут синтезироваться в большинстве типов клеток млекопитающих. Первоначально было показано, что эти соединения вмешиваются в деление различных вирусов, поэтому были названы интерфероны (интерфере – деление). Кроме того, последующие исследования показали, что они так же эффективны на клеточную motility и пролиферацию и модулируют иммунологические ответы, такие, как образование антител, замедленная гиперчувствительность, отторжение трансплантанта, образование природных клеток – киллеров и активация макрофагов.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ. Интерфероны человека на основе их антигенных свойств классифицируются на 3 типа: a, b и g. a-Интерфероны продуцируются главным образом лейкоцитами, в то время как b и g интерфероны образуются соединительно-тканными фибробластами и Т – лимфоцитами, соответственно. Техника рекомбинантной ДНК у бактерий сделала возможным получение больших количеств разновидностей a-интерферона, обозначенного как А-a2(А) ИНТЕРФЕРОНА, который обладает выгодным свойством – большей степенью чистоты, чем предшествующие препараты, полученные из лейкоцитов.
2. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Точный механизм цитотоксического действия ИНТЕРФЕРОНА неизвестен. Секретируемый клетками ИНТЕРФЕРОН взаимодействует с поверхностными рецепторами на других клетках, где он оказывает своё действие. Связанный ИНТЕРФЕРОН не проникает в клетку и не подвергается разрушению. a И b- ИНТЕРФЕРОНЫ конкурируют за участки связывания и предположительно связываются с тем же самым рецептором или в непосредственной близости. g- ИНТЕРФЕРОНЫ связываются с различными рецепторами.
3. ЛЕЧЕБНЫЕ ПОКАЗАНИЯ. a2(А) ИНТЕРФЕРОНЫ используются в настоящее время для лечения больных с волосяноклеточной лейкемией. Более чем у 90 % больных, получающих a-ИНТЕРФЕРОН, отмечается разрешение цитопении, сокращение частоты тяжёлых инфекций и уменьшение потребности в переливании крови. ИНТЕРФЕРОН так же был испытан для лечения различных опухолей, включая сквамозно-клеточную карциному, меланому, множественную миелому и другие.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. ИНТЕРФЕРОН хорошо всасывается после внутримышечного введения. Поскольку является белком, он, возможно, разрушается протеазами.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Лихорадка с ознобом встречаются во время первых нескольких дней лечения. Дозозависимая токсичность включает лейкопению и, возможно, тромбоцитопению. Отмечается так же утомляемость, malaise, анорексия, падение веса, выпадение волос и преходящее увеличение в плазме активности печёночных ферментов. При введении больших доз регистрируется преходящая и обратимая нефротоксичность с протеинурией.
В. ЦИСПЛАТИНА.
ЦИСПЛАТИНА (цис-диаминедихлороплатина) – представитель нового класса противораковых лекарств, называемых платино-координационными комплексами. Только цис-конфигурация эффективна как цитотоксический агент. ЦИСПЛАТИНА обладает синергичной цитотоксичностью с радиоактивным облучением и другими химиотерапевтическими агентами.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ.
Её механизм действия сходен с таковым алкилирующих агентов. Комплекс связывается с ДНК с образованием перекрёстных сшивок, приводя к ингибированию синтеза ДНК и РНК. ЦИСПЛАТИНА может так же связываться с белками и SH-группами. Цитотоксическое действие может проявляться во всех стадиях клеточного цикла, но клетки наиболее уязвимы к её действию в G1 и S фазах.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Механизмы не известны, но предполагается репарация ДНК.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. ЦИСПЛАТИНА применяется для лечения многих плотных опухолей, таких, как метастатическая карцинома яичек (в комбинации с ВИНБЛАСТИНОМ и БЛЕОМИЦИНОМ), карцинома яичника (в комбинации с ЦИКЛОФОСФАМИДОМ) и одна при карциноме мочевого пузыря.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. ЦИСПЛАТИНУ вводят внутривенно в солевом растворе. Около 90 % лекарства связывается с сывороточными белками. Она накапливается в печени, почках, кишечнике, клетках яичника, но не проникает в ликвор. Основной путь её экскреции – с мочой (рисунок).
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Тяжёлая перемежающая рвота встречается через 1 час после введения и может продолжаться до 5-и дней. Основная лимитирующая токсичность – дозозависимая нефротоксичность, которая может быть ослаблена интенсивной гидратацией и форсированием диуреза МАННИТОЛОМ. Нефротоксичность проявляется в отношении дистальных собирательных канальцев и собирательных протоков. Обычно развивается сопутствующая гипомагниемия и гипокальциемия. Это необходимо знать для коррекции уровня кальция при коррекции уровня магния. Другие проявления токсичности включают ототоксичность с высокой частотой выпадения волос и tinnitus; подавление костного мозга средней степени; некоторая нейротоксичность, характеризующаяся парестезиями, утратой тактильной чувствительности и реакциями сверхчувствительности, проявляющимися колебаниями от покраснения кожи до анафилаксии. Больные, получающие сопутствующие аминогликозидные антибиотики (с. 288), в большей степени подвержены риску развития нефро- и ототоксичности.
С. ПРОКАРБАЗИН.
ПРОКАРБАЗИН – метилгидразиновое соединение, которое структурно не похоже на другие противораковые агенты.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Механизм его действия может быть сходным с таковым алкилирующих агентов, поскольку наблюдается strand scission ДНК и ингибируется синтез ДНК и РНК. Кроме того, метаболизм ПРОКАРБАЗИНА приводит к образованию перекиси водорода и формальдегида, поэтому окислительные процессы, вовлекая свободные радикалы, могут быть ответственными за нарушение функции генома.
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Механизм устойчивости не известен.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. ПРОКАРБАЗИН используется для лечения болезни Ходжкина как часть схемы “МОПП” (М – МЕХЛОРЕТАМИН, О – ОНКОВИН, П – ПРЕДНИЗОН, П – ПРОКАРБАЗИН).
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. ПРОКАРБАЗИН быстро распределяется между плазмой и ликвором после орального или парентерального использования. Он метаболизируется окислением до производных и перекиси водорода. Метаболиты и исходное лекарство выводятся почками.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Помимо обычной тошноты, рвоты, поноса и подавления костномозгового кроветворения, лекарство может вызывать расстройства психики, поскольку ингибирует активность моноаминоксидазы. Это важно для предостережения потребления больными пищи, содержащей тирамин (например, старый сыр, пиво и вино).
Потребление алкоголя приводит к дисульфирамо подобной реакции. ПРОКАРБАЗИН является мутагеном и тератогеном. У больных, получающих лекарство, может развиться нелимфоцитная лейкемия.
Д L – АСПАРАГИНАЗА.
L – АСПАРАГИНАЗА катализирует дезаминирование аспарагина до аспартата и аммония. Форму фермента, используемую для химиотерапии, получают из бактерий.
1. МЕСТО ДЕЙСТВИЯ. Некоторые опухолевые клетки нуждаются во внешнем источнике аспарагина, поскольку они лимитированы способностью производить необходимые количества L – аспарагина для поддержания роста и функции. L – АСПАРАГИНАЗА гидролизует аспарагин крови и, поэтому, лишает опухолевые клетки этого нутриента, необходимого для синтеза белков (рисунок 37. 12).
2. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость частично обусловлена инактивацией фермента протеазой.
3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. L – АСПАРАГИНАЗА используется для лечения острой лимфоцитной лейкемии в комбинации с ВИНКРИСТИНОМ и ПРЕДНИЗОНОМ.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Фермент необходимо вводить внутривенно или внутримышечно, поскольку он разрушается ферментами в желудке. Характер остаётся undefined.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ. Поскольку это чужеродный белок, токсические проявления включают ряд реакций сверхчувствительности, а так же снижение содержания факторов свёртываемости крови и поражение печени. Регистрируются панкреатиты, судороги, кома.
Е. ЭТОПОЗИД (VP – 16).
ЭТОПОЗИД – полусинтетическое производное растительного алкалоида. Он блокирует клетки в поздней S – G2 фазе клеточного цикла. Рассматривается несколько механизмов относительно его цитотоксического действия. Они включают деградацию ДНК, ингибирование процессов транспорта нуклеозидов и/или ингибирование митохондриального окисления.
Механизмы устойчивости не описаны.
ЭТОПОЗИД нашёл основное клиническое применение для лечения больных с овсяноклеточной карциномой лёгкого и упорной карциномой яичка. В настоящее время он начал испытываться в других лечебных схемах. ЭТОПОЗИД можно назначать в вену или через рот. Он легко связывается с белками плазмы и распределяется в организме, но он плохо проникает в ликвор. Метаболиты превращаются до глюкуронидных или сульфатных конъюгатов и выводятся с мочой. Небольшая часть лекарства выводится с желчью. Основная токсичность – дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. Другие виды токсичности – алопеция, анафилактические реакции, тошнота и рвота. Если лекарство вводится быстро, может развиться гипотония. У подопытных животных ЭТОПОЗИД обладает тератогенным действием.