I. ОБЗОР.
Противомикробные лекарства эффективны в лечении инфекционных заболеваний, поскольку они обладают избирательной токсичностью – способностью убивать внедрённые микроорганизмы без повреждения клеток хозяина. В большинстве случаев избирательная токсичность является скорее относительной, чем абсолютной, требующая тщательного подбора лекарства против микроорганизма при условии устойчивости хозяина. Избирательная противомикробная терапия основана на биохимических различиях между микроорганизмом и человеком.
II. ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ВЕЩЕСТВ.
Выбор наиболее подходящего противомикробного агента зависит от: 1) идентификации микроорганизма и его чувствительности к определённому веществу; 2) локализации инфекционного процесса; безопасности агента; 3) факторов больного.
А. ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМА.
Характеристика микроорганизма – главное в подборе надлежащего лекарства. Для этого необходимо получение образца культуры микроорганизма до начала лечения, если это возможно.
1. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ.
А. Быстрое установление природы микроорганизма иногда может быть сделано на основе различной окраски, такой, как окраска по Граму, но обычно необходима культура инфекционного микроорганизма для получения заключительного диагноза.
В. Наиболее часто используемый метод по тестированию чувствительности к антибиотикам – это диффузия в диске.
2. МПИРИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДО ИДЕНТИФИКАЦИИ МИКРООРГАНИЗМА.
А. БОЛЬНЫЕ В ОСТРОЙ ФАЗЕ. Идеальный подбор противомикробных веществ возможен после определения чувствительности инфекционных микроорганизмов к антибиотикам.
260
Кроме того, больные в острой фазе заболевания обычно нуждаются в немедленном лечении, которое начинается не после получения образцов лабораторного анализа, а до результатов, полученных с культурой.
В. ВЫБОР ЛЕКАРСТВА. На выбор лекарства при отсутствии данных чувствительности влияет история больного (например, путешествия, возраст), локализация инфекции и результаты окраски по Граму. Можно так же начать эмпирическое лечение комбинацией антибиотиков, охватывающих инфекции, вызываемые как Грам – положительными, так и Грам – отрицательными микроорганизмами.
В. ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИНФЕКЦИИ.
1. ЭФФЕКТ КРОВООБРАЩЕНИЯ. Инфицированный участок должен иметь эффективные концентрации антибиотиков; поэтому любые изменения, которые нарушают поступление лекарства в инфицированную область, могут снижать эффективность лечения. Например, слабое кровообращение анатомической области, подобно дистальным участкам конечностей у больных диабетом делает инфекции в этих областях трудноизлечимыми.
3. ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР. Лечение таких инфекций ЦНС, как менингиты, зависит от способности лекарства проникать в цереброспинальную жидкость. Гематоэнцефалический барьер обычно не проницаем для многих антибиотиков. Кроме того, воспаление повышает проницаемость, и достигаются достаточные уровни многих (но не всех) антибиотиков, проходящих в ликвор.
С. БЕЗОАПСНОСТЬ АГЕНТОВ.
1. ПРИСУЩАЯ ЛЕКАРСТВУ ТОКСИЧНОСТЬ. Многие антибиотики, такие, как пенициллины, наименее токсичные из всех лекарств, поскольку они взаимодействуют с участком, уникальным для роста микроорганизмов. Другие противомикробные агенты (например, ХЛОРАМФЕНИКОЛ) менее специфичны и являются запасными средствами при инфекциях, угрожающих жизни, поскольку они потенциально токсичны.
3. ФАКТОРЫ БОЛЬНОГО. Безопасность обусловлена не только природой, присущей лекарству, но также факторам больного, которые могут предрасполагать к токсичности. Рассмотрим некоторые из них.
Д. СТАТУС БОЛЬНОГО.
1. ИММУННАЯ СИСТЕМА. Удаление микроорганизма из тела человека зависит от целостности иммунной системы.
Противомикробные лекарства снижают популяцию микроорганизмов (бактерицидные) или ингибируют их дальнейший рост (бактериостатические), но защита хозяина должна обязательно удалить внедрённые микроорганизмы. Больные с иммунодефицитами обладают слабой иммунной защитой и им необходимы более высокие дозы бактерицидных агентов для удаления микроорганизмов.
3. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК. Сниженная функция почек (10 % или менее от нормы) вызывает накопление антибиотиков, которые в обычных условиях удаляются этим путём. Это может привести к серьёзным нежелательным эффектам, которые могут быть устранены регулированием дозы или изменением схемы назначения антибиотика. [Примечание. Количество функционирующих нефронов с возрастом снижается, максимально на 30 % , делая старых больных особенно уязвимыми].
4. БЕРЕМЕННОСТЬ. Все антибиотики проходят через плаценту. Нежелательные эффекты на плод редки, за исключением дисплазии зубов и ингибирования роста костей, наблюдаемых при лечении тетрациклинами. Кроме того, некоторые противоглистные средства эмбриотоксичны и тератогенны.
5. ЛАКТАЦИЯ. При кормлении младенцы могут получить антибиотики (так же, как и другие лекарства), принимаемые матерью, через грудное молоко. Даже, если концентрация антибиотика в грудном молоке низкая (как это обычно бывает), общая доза может быть достаточной для возникновения проблем.
Ш. БАКТЕРИСТАТИЧЕСКИЕ ПРОТИВ БАКТЕРИЦИДНЫХ ЛЕКАРСТВ.
Противомикробные средства классифицируются на бактериостатические или бактерицидные.

Бактериостатические лекарства останавливают рост и деление бактерий, когда их уровень в плазме больных достигает необходимых значений, что ограничивает распространение инфекции в организме при условии содружественного взаимодействия с иммунной системой. Последняя связывает и удаляет патогены. Если лекарство отменяется до того, когда иммунная система удалит микроорганизмы, оставшаяся часть достаточно жизнеспособных микроорганизмов может начать второй цикл инфицирования. Бактерицидные агенты убивают бактерий.
III. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПЕКТР.
Химиотерапевтический спектр отдельных лекарств имеет отношение к видам микроорганизмов, против которых они эффективны. В этой лекции бактерии, которые наиболее часто встречаются как инфекционные агенты в хаосе таблиц, в которых каждый сегмент представляет общий класс микроорганизмов, например, Грам – положительные кокки.

В каждом разделе лекции рассматривается отдельный антимикробный агент класса микроорганизмов, которые “общие” назначают с агентом, придающему большое значение. [Примечание. Одна часть хаоса таблиц называется “другие” и представлена некоторыми отдельными микроорганизмами, помещёнными в различных разделах].
А. УЗКИЙ СПЕКТР.
Химиотерапевтические агенты, действующие только на одну или ограниченную группу микроорганизмов, называются узкого спектра. Например, ИЗОНИАЗИД активен только против микобактерий.
В. РАСПРОСТРАНЁННЫЙ СПЕКТР.
К распространённому спектру относятся антибиотики, которые эффективны против Грамположительных микроорганизмов, а так же против значительного числа Грамотрицательных бактерий. Например, АМПИЦИЛЛИН
относится к распространённому спектру, поскольку он действует против Грамположительных и Грамотрицательных бактерий.
С. ШИРОКИЙ СПЕКТР.
Такие лекарства, как ТЕТРАЦИКЛИН и ХЛОРАМФЕНИКОЛ, действующие на широкое разнообразие видов микроорганизмов, называются антибиотиками широкого спектра (рисунок 28. 6С). Введение антибиотиков широкого спектра может сильно нарушить природу нормальной бактериальной флоры и может способствовать сусуперинфекции в организме, такой, как грибки, чей рост в норме подавляется присутствующими другими микроорганизмами.
IV. КОМБИНАЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ.
Терапевтически благоразумно лечение одним агентом, который наиболее специфичен для инфекционного агента. Эта стратегия уменьшает вероятность суперинфекции и снижает частоту появления устойчивых микроорганизмов (об этом немного позже). Кроме того, существуют ситуации, в которых применяется комбинация лекарств. Например, при лечении туберкулёза применяется комбинация лекарств. Лечение комбинацией лекарств может привести к опасности суперинфекции, антагонизму между лекарствами или повысить частоту проявлений токсичности.
VI. ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ.
Бактерии становятся устойчивыми, если их рост не останавливается при максимальном уровне антибиотика, который переносит организм хозяина. Виды микроорганизмов, которые в норме чувствительны к отдельному лекарству, могут развивать наследственную
263
черту устойчивости к этому агенту. Это обычно осуществляется посредством повреждения их хромосомной или экстрахромосомной (плазмидной) ДНК, приводящей к отбору устойчивых видов. Кроме того, эти специальные плазмиды (R – факторы), которые переносят гены устойчивости к одному или более противомикробным агентам, могут быть перенесены с одного микроорганизма на другой путём трансдукции или конъюгации. Множественная лекарственная устойчивость, передающаяся этим механизмом, приводит к клинически важным проблемам. Например, устойчивый к МЕТИЦИЛЛИНУ золотистый стафилококк так же устойчив ко всем антибиотикам за исключением ВАНКОМИЦИНА и, возможно, ЦИПРОФЛОКСАЦИНА, РИФАМПИНА и ИМИПЕНЕМ/ЦИТОСТАТИНА.
VII. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ.
Определённые клинические ситуации требуют применения антибиотиков для предотвращения дальнейшего лечения инфекций. Беспорядочное применение противомикробных агентов может приводить к устойчивости бактерий и суперинфекции. Профилактическое применение ограничено клиническими ситуациями, в которых выгода перевешивает потенциальный риск.
А. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ.
Лечебное применение включает следующее:
1. Предотвращение стрептококковой инфекции у больных ревматизмом.
2. Предварительное лечение больных, которым предстоит удаление зуба, который имеет имплантированное протезное устройство, как, например, искусственный сердечный клапан.
3. Предотвращение туберкулёза или менингита у лиц, которые находились в тесном контакте с инфицированными больными.
4. Предхирургическое лечение в ЖКТ – процедурах, вагинальном удалении матки, кесаревом сечении, замене сустава и операциях при открытых переломах.
VIII. ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТИБИОТИКАМИ.
Избирательная токсичность по отношению к микроорганизму не застраховывает хозяина против нежелательных эффектов, поскольку многие лекарства вызывают аллергический ответ или токсичность в путях, не имеющих отношения к противомикробной активности лекарств.
А. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ.
Реакции сверхчувствительности к противомикробным агентам или их метаболитам случаются часто. Например, пенициллины, несмотря на их почти абсолютную избирательную токсичность к микроорганизмам, могут вызвать серьёзные проблемы сверхчувствительности, начиная от покраснений (уртикария) до анафилактического шока.
В. ПРЯМАЯ ТОКСИЧНОСТЬ.
Высокий уровень антибиотиков в плазме может вызвать токсичность путём действия на внутриклеточные процессы хозяина. Например, аминогликозиды могут вызвать ототоксичность путём вмешательства в функцию мембран клеток Кортиева органа уха.
С. СУПЕРИНФЕКЦИИ.
Лекарственная терапия, в частности антибиотиками широкого спектра или комбинацией агентов, может приводить к нарушению нормальной микрофлоры в дыхательных путях, кишечнике или мочеполовом тракте, сопровождающейся чрезмерным ростом оппортунистических микроорганизмов, особенно грибков. В эти инфекции могут вовлекаться резистентные микроорганизмы, и они часто трудно излечимы.