1. ОБЗОР

Фармакокинетика описывает временную зависимость концентрации лекарства в плазме крови и временную зависимость изменений общего содержания лекарства в организме при различных путях введения. Существуют два наиболее распространенных пути введения лекарств: внутривенное вливание (или инфузия) и введение фиксированной дозы, в фиксированном режиме интервала времени, например, “ 2 таблетки каждые 4 часа”.

II. КИНЕТИКА ВНУТРИВЕННОГО ВЛИВАНИЯ.
А. Равновесное состояние уровня лекарства в крови.
Во время продолжающегося внутривенного вливания, величина скороти вхождения лекарства в организм постоянна. Скорость выхода лекарства из организма повышается пропорционально увеличению его концентрации в плазме и каждая точка во времени пропорциональна концентрации лекарства в плазме. Это описывается уравнением:
Скорость поступления лекарства = КеС
С= концентрации лекарства в плазме
Ке= константа скорости первого порядка для лекарств, удаляемых из организма. Поэтому, при продолжающемся внутривенном вливании, концентрация лекарства в плазме повышается пока скорость выводимого из организма лекарства ( который зависит от концентрации в плазме), точно сбалансирована со скоростью поступления. С этого времени концентрация лекарства в плазме сохраняется постоянной и достигается равновесное состояние.
Могут быть заданы 2 принципиальных вопроса, касающихся этих процессов. Первый- какая взаимосвязь между скоростью поступления лекарства и его концентрации в плазме при достижении плато или равновесия? Второй, какое время необходимо для достижения равновесного состояния концентрации лекарства?
В. Влияние скорости вливания лекарства
Равновесное состояние концентрации лекарства в плазме наблюдается, когда скорость выведения лекарства равна скорости введения лекарства.
Это может быть продемонстрировано уравнением
Сss = RokeVd=RoClt,
где Css= равновесное состояние лекарства,
Ro= скорость вливания (например, мг/мин),

Ке= константа скорости первого порядка, для лекарств, выводимых из организма
Vd= объем распределения
Clt= общий клиренс
Так как Ке, Сit и Vo l- постоянные для принимаемого лекарства, Сss- прямо пропорционально Ro, то есть равновесное состояние концентрации в плазме прямо пропорционально скорости вливания. Например, скорость вливания удваевается, концентрация в плазме в конечном счете достигает удвоенного равновесного состояния.
Кроме того, концентрация равновесного состояния обратно пропорциональна клиренсу лекарства (Сlt ). Так, некоторые факторы, которые снижают клиренс,( например, заболевания печени или
почек) повышают концентрацию равновесного состояния вливаемого лекарства.

С. Время, необходимое для достижения равновесного состояния.
1. Экспоненциальный подход для равновесного состояния.
Концентрация лекарства, повышается от нуля во время начала вливания до, в конечном счете, равновесного состояния (Сss ) . Дробный путь подхода к изучению равновесного состояния показал,
что оно описывается процессом первого порядка. Скорость- достижения равновесного состояния постоянная величина. Также постоянная скорость общей элиминации лекарства, Ке . Так, 50 % равновесного состояния лекарства наблюдается при t1 равной t 1/2 , где t1/2 (или период полужизни)- время, необходимое для изменения концентрации лекарства на 50%. Ожидаемый другой период полужизни позволяет приблизить концентрацию лекарства приблизительно 75% от Сss.
3. Влияние скорости вливания лекарства: Одного определения t1/2 или Ке для изучения равновесного состояния не достаточно. Кроме того, увеличение скорости вливания лекарства повышает скорость, при которой некоторые дают концентрацию лекарства в плазме достигается, это не влияет время, необходимое для достижения в конечном счете равновесной конценрации . Это потому что равновесная концентрация лекарства достигается исключительно при вливании.


3. Скорость снижения концентрации лекарства :
Когда останавливается вливание концентрация лекарства в плазме снижается до нуля с теми же промежуками времени, наблюдаемыми при приближении к равновесному состоянию. ( то есть обратный процесс является зеркальным отражением начального)
4. Нагрузочня доза: Задержка в достижении желаемого уровня лекаства в плазме крови может быть клинически невыгодной. Поэтому, ”нагрузочная доза” лекарства может быть введена однократно для быстрого достижения желаемого уровня лекарства в плазме в последующем дозу снижают и оддерживается равновесное состояние (поддерживающая доза). В общем, нагрузочная доза может быть расчитана как:
Нагрузочная доза= Vd (требуемая равновесная концентрация в плазме).

III. КИНЕТКА ФИКСИРОВАННОЙ ДОЗЫ , РЕЖИМ ФИКСИРОВАННОГО ИНТЕРВАЛА ВРЕМЕНИ.

Введение лекарства наиболее часто удобно фиксированной дозой, чем продолжающимся вливанием, но фиксированные дозы приводят к временно-зависимым колебаниям в содержании циркулирующего лекарства.
А. Однократное введение в вену

Однократное внутривенное введение лекарства рассматривается первым, так как оно иллюстрирует несколько важных положений. Первое, для упрощения предполагается, что введенное лекарсто быстро распредиляется в одной камере. Поэтому, скорость выведения обычно первого порядка и зависит от концентрации лекарства. Уровень циркулирующего лекарства снижается экспоненциально в течение времени.
В. Многократные внутривенные введения

1. Когда лекарство назначается повторно с регулярными интервалами. Его концентрация в плазме повышается только до достижения равновесного состояния.
Так как большинство лекарств выводится экспоненциально во времени, некоторые лекарства после первой дозы частично остается в организме ко времени, когда вводится вторая доза и некоторая часть от второй дозы остается ко времени введения третьей дозы и так далее.

Поэтому, лекарство накапливается в пределах назначаемого интервала доз, скорость убыли лекарства (управляемая повышенной концентрацией в плазме)- тонкий баланс скорости введения лекарства, которая достигает равновесного состояния.

2. Концентрация лекарства в плазме колеблется относительно среднего уровня. Использование малых доз с короткими интервалами приводит к снижению амплитуды колебания концентрации лекарства. Кроме того, равновесное состояние концентрации и скорость, с которой достигается равновесное состояние не влияют на частоту дозировки.

Например, белая кривая на рисунке 5 показывает количество лекарства в организме, когда 1 грамм лекарства введен больному в вену и доза повторялась с интервалом времени,соответствующему периоду полужизни лекарства. В конце первого дозового интервала 0,5 г. лекарства оставалось от первой дозы, когда начали вводить вторую дозу. В конце второго дозового интервала было 0,75 г. лекарства, в этот период ввели 3-ю дозу. Минимальная величина лекарства во время интервала доз прогрессивно повышается и достигает величины 1г, в то время, как максимальная величина немедленно следующего введения лекарства прогрессивно приближается к 2г. Поэтому, при равновесном состоянии, 1г. лекарства теряется в течение дозового интервала, который точно соответствует скорости введения лекарства. В случае внутривенного вливания, 90% от значения равновесного состояния достигается в 3,3 время t1/2 .

С.Введение лекарств через рот .

Большинство лекарств принимаемых больными через рот, вводятся в смешанной дозе, смешанном временном режиме, обычно в специфической дозе 1,2 или 3 раза в день. В противоположность внутривенному введению, введенные через рот лекарства могут медленно всасываться и на концентрацию лекарства в плазме влияют как скорость всасывания, так и скорость выведения лекарства
Д.Фармакокинетика у человека.
Выше обсуждалось предположение, что лекарство распределяется в одной камере. В действительности, большинство лекарств распределяется между двумя или тремя камерами и,поэтому отражает комплекс кинетического поведения .

IV . ДОЗА - ОТВЕТ

А. РЕЦЕПТОРЫ ЛЕКАРСТВ
Рецепторы лекарств - специализированные молекулы-мишени, которые связывают лекарства и определяют их фармакологическое действие. Лекарства могут взаимодействовать с ферментами (например ингибирование дигидрофолатредуктиазы триметопримом) , нуклеиновыми кислотами (например блокада транскрипции дактиномицином) или мембраносвязанными рецепторами (например изменение проницаемости мембраны адреналином). В каждом случае
образуется лекарственно-рецепторный комплекс, приводящий к биологическому ответу, величина которого пропорциональна количеству лекарственно-рецепторных комплексов:
лекарство + рецептор = лекарственно-рецепторный комплекс — эффект.
Для некоторых лекарств природа молекул-мишеней неизвестна. Действие некоторых лекарств не связано со специфическим рецептором, но зависит от неспецифических химических или физических взаимодействий. Например, газообразные анестетики действуют путём изменения структуры мембраны.
В. КРИВАЯ СТЕПЕНИ ДОЗА-ОТВЕТ
Величина действия лекарства зависит от его концентрации в участке рецептора, который определяется дозой введенного лекарства и факторами, характеризующими лекарство, такими, как скорость всасывания, распределения и метаболизма. Действие лекарства более удобно анализировать через участок величины ответа против логорифма дозы, расположенной на кривой доза - ответ.

1. ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Эффективность - это максимальный ответ, вызываемый лекарством и зависит от количества образованных лекарственно-рецепторных комплексов и эффективности с которой активированный рецептор вызывает клеточный ответ (рис. 7). Эффективность аналогична максимальной скорости для катализируемых ферментами реакций.
2. СИЛА ДЕЙСТВИЯ. Сила действия определяет как много лекарства участвует в формировании ответа. Меньшая доза, необходимая для получения ответа, характерна для более сильнодействующих лекарств. Сила действия более часто выражается как доза лекарства, которая вызывает 50 % от максимального ответа, ED50. лекарство с малой ED50 более сильнодействующее, чем лекарство с большой ED50. Сродство рецептора к лекарству - важный фактор, определяющий силу действия.
3.НАКЛОН КРИВОЙ ДОЗА - ОТВЕТ: Наклон средней части кривой доза - ответ варьирует от лекарства к лекарству. крутой наклон указывает, что малое увеличение дозы лекарства вызывает большое изменение ответа.
С. ОБРАТИМЫЕ АНТАГОНИСТЫ.
1. КОНКУРЕНТНЫЕ: Эти вещества взаимодействуют с рецепторами в этих же самых местах, что и агонисты (тоесть лекарства) и, поэтому, конкурируют с агонистом за связывание.
Конкурентные антагонисты сдвигают дозозависимую кривую вправо, вызывая поведение лекарства, как если бы оно было менее сильнодействующим. Такое поведение имеет аналогию при конкурентном ингибировании реакций, катализируемых ферментами.

2. НЕКОНКУРЕНТНОЕ. Эти вещества связываются с рецепторами в участках, отличных от агонистов. Они препятствуют связыванию агониста или препятствуют активированию рецептора агонистом. Неконкурентные антагонисты снижают величину максимального ответа и аналогичны неконкурентным ингибиторам реакций, катализируемых ферментами.

ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ: Эти вещества вызывают меньший ответ, чем полные агонисты. Частичные агонисты могут повышать, снижать или равноценно повышать сродство рецептора как агонисты.

V. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС.

А. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Терапевтический индекс лекарства - это отношение величины дозы, которая вызывает токсичность к дозе, которая вызывает клиническое улучшение или эффективный ответ. Терапевтический индекс, таким образом, отражает безопасность лекарства, поскольку большая величина указывает на то, что имеется широкая граница между эффективной и токсичной дозой.
токсическая доза
Терапевтический индекс = ------------------------
эффективная доза
В. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИНДЕКСА.
1. Терапевтический индекс определяют путём измерения частоты прямого и токсического ответа различных доз лекарства. Например, рисунок 2.9 показывает ответ на варфарин (антикоагулянт для приёма через рот) с малым терапевтическим индексом и на пенициллин (противомикробное лекарство) с большим терапевтическим индексом.

С увеличением дозы варфарина возрастает количество больных, реагирующих на лекарство (в этом случае рассматривается ответ двухкратного увеличения протромбинового времени) до тех пор, пока окончательно все больные не ответят снижением протромбинового времени.

2. В больших дозах варфарин вызывает токсический эффект. В этом случае высокая степень антикоагулянтного действия варфарина вызывает кровотечение. Примечательно, что когда терапевтический индекс малый имеется ряд концентраций лекарства, когда его эффективные и токсические эффекты перекрываются, например у некоторых больных развиваются кровотечения, в то время, как у других достигается желаемое двухкратное удлинение протромбинового времени.
Вещества с низким терапевтическим индексом, также, как и лекарства, которые бионеэквивалентны похожи в терапевтических последствиях.
3. Для лекарств с большим терапевтическим индексом, таких, как пенициллин, безопасная и вводимая доза сильно различаются. Часто лекарство вводят в 10-и кратно большей дозе, чем та, которая необходима для достижения желаемого ответа без проявления токсического действия лекарства. В этом случае биодоступность не сильно влияет на лечебное действие лекарства.
4. Варьирование ответа на лекарство у больных в большей степени наблюдается для лекарств с малым терапевтическим индексом, так как эффективные и токсические концентрации близки.

VI. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ.

А. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ПОЧКАМИ.
1. Клубочковая фильтрация: Лекарство попадает в почку через почечную артерию, которая разветвляется с образованием клубочкового капиллярного сплетения. Свободное лекарство (не связанное с альбумином) проходит через щели в капиллярах в пространство Шумлянского-Боумэна в составе клубочкового фильтрата.
Скорость клубочковой фильтрации 125 мл в минуту. Это в норме примерно 20 % почечного плазменного тока, составляющего 600 мл в минуту. Растворимость в жирах и рН не влияют на попадание лекарств в клубочковый фильтрат.

2. Секреция в проксимальном канальце: Лекарства , которые не проходят в клубочковый фильтрат, покидают клубочек через эфферентные артериолы, которые расходятся с образованием сплетения капилляров, окружающего почечную лоханку. Первичная секреция происходит в проксимальном канальце с участием двух энергозависимых транспортных систем. Одной - для анионов (например - депротонированных форм слабых кислот и другой - для катионов - протонированных форм слабых оснований. Каждая из этих транспортных систем характеризуется низкой специфичностью и может осуществлять транспорт многих соединений; поэтому конкуренция между лекарствами за переносчик может происходить в каждой из этих транспортных систем.
3.ОБРАТНОЕ ВСАСЫВАНИЕ В ДИСТАЛЬНОМ КАНАЛЬЦЕ. По мере продвижения лекарства по направлению к дистальному канальцу, его концентрация возрастает по сравнению с той, которая находится во внесосудистом (периваскулярном) пространстве. Незаряженное лекарство может диффундировать наружу почечной лоханки (?). Целенаправленное изменение рН мочи может быть использовано для уменьшения величины обратного всасывания и, следовательно, увеличения клиренса нежелательного лекарства. Например: больному, получившему большую дозу барбитуратов, можно назначить питьевую соду, которая подщелачивает мочу и способствует ионизации барбитуратов. При этом их обратное всасывание снижается.
Если лекарство является слабым основание, подкисление мочи хлоридом аммония приводит к протонированию лекарства и увеличению его клиренса. Это называется “ионная ловушка”.

4. РОЛЬ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВ: Большинство лекарств жирорастворимы и они проникают за пределы почечной лоханки когда концентрация лекарства в фильтрате достигает больших значений, чем во внесосудистом пространстве.
Для снижения этого обратного всасывания, в организме лекарства превращаются в более полярные (водорастворимые) формы при участии двух типов реакций. В первой фазе реакций происходит присоединение дополнительных гидроксильных групп или удаление групп, которые закрывали гидроксильные группы или аминогруппы. Во второй фазе реакций происходит конъюгация с серной кислотой, аминокислотой глицином, глюкуроновой кислотой, глутатионом с увеличением водорастворимости. Эти конъюгаты ионизированы и имеют заряд. Они не подвергаются обратному всасыванию в почечной лоханке
В. КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ПОЧКАМИ.

1. КЛИРЕНС (ОЧИЩЕНИЕ) ПЛАЗМЫ: Клиренс выражается как объём плазмы, из которой удалено всё лекарство в единицу времени, например мл в минуту. Клиренс равен току плазмы в почке умноженному на величину выведения и, поэтому, нормальный клиренс постоянный.
2. СКОРОСТЬ ВЫВЕДЕНИЯ: Это отношение степени снижения концентрации лекарства в плазме от артериального до венозного участка почки. Концентрация входящего в почку лекарства - С1,а выходящая из почки - С2.

Скорость выведения (мг/мин) = клиренс (мл/мин) х концентрация в плазме (мг/мл).

Выведение лекарства характеризуется кинетикой первого порядка: концентрация лекарства в плазме снижается экспоненциально во времени. Это может быть использовано для определения периода полужизни лекарства. [ Примечание: период полужизни - это время,в течение которого концентрация лекарства снижается с С до 1/2 С.

t1/2 = 0,693 /Кe

С. ОБЩИЙ КЛИРЕНС ОРГАНИЗМА.

Почка часто является основным экскреторным органом; кроме того,печень также способствует снижению уровня лекарства посредством метаболизма и/или экскреции в кал или желчь.В последующем лекарства могут выводится с калом или обратно всасываться и подвергаться энтерогепатической циркуляции.Общий клиренс организма (cltotol) - сумма клиренсов от различных метаболизирующих и выводящих лекарство органов.

Общий клиренс = клиренс печени + клиренс почек + клиренс легких + клиренс других органов.

Д. ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ И ПЕРИОД ПОЛУЖИЗНИ ЛЕКАРСТВА.

Период полужизни лекарства обратно соотносится с его клиренсом и прямо пропорционален его объму распределения.

t1/2 = 0,693 Vd / общий клиренс организма.
Это уравнение показывает,что если объем распределения повышается, период полужизни лекарства становится длиннее.С увеличением оьъема распределения большая часть лекарства покидает плазменную камеру и становится недоступной для экскрекции почками.
22

23

Е. КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ, ПРИВОДЯЩИЕ К УВЕЛИЧЕНИЮ ПЕРИОДА ПОЛУЖИЗНИ ЛЕКАРСТВА.

Когда больной имеет заболевание, которое нарушает период полужизни лекарства,требуется изменение дозировки.Важно уметь установить какие больные имеют большой период полужизни.Период полужизни повышается :
1. при уменьшении почечного кровотока,например,при кардиогенном шоке,инфаркте миокарда или кровотечении.
2. при совместном введении с другим лекарством,которое вытесняет его из альбумина и, поэтому ,увеличивается объем распределения лекарства.
3. при снижении скорости удаления , например, при заболеваниях почек.
4. при снижении скорости метаболизма , например , когда другое лекарство ингибирует его биотрансформацию.