I. ОБЗОР
Тревога - неприятное состояние напряжения, опасности или беспокойства - кажущийся страх, который возникает из неизвестного источника. Расстройства, вызываемые тревогой - наиболее частые психические волнения. Симптомы некоторых тревожных состояний сходны с таковыми страха (такие, как тахикардия, потливость, дрожь, сердцебиения), которые обусловлены симпатической активацией. Приступы слабой тревоги частые спутники жизни и не требуют лечения. Однако симптомы тяжёлой, хронической тревоги, ослабляющей больного, должны лечиться успокаивающими средствами (иногда называемыми седативными или малыми транквилизаторами) и /или некоторыми формами психо- или поведенческой терапии.
Поскольку все лекарства, снижающие тревогу, вызывают некоторое успокоение, некоторые лекарства часто используются как снимающие тревогу, так и гипнотические (вызывающие засыпание) агенты. До тех пор, пока позже барбитураты и родственные соединения стали использоваться в малых дозах для снятия беспокойства и в большой дозе для вызывания сна. Большие дозы этих веществ вызывают бессознательное состояние и часто вызывают смерть от угнетения дыхания. После введения бензодиазепинов в 1961 году появилась группа лекарств, снимающих тревогу без развития угнетения ЦНС, вызываемого барбитуратами. Бензодиазепины быстро заменили многие ранее применявшиеся успокаивающие и снотворные средства.
II. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ.
Бензодиазепины - наиболее часто применяемые успокаивающие средства. Они в большей степени заменили барбитураты и мепробамат в лечении тревоги, поскольку бензодиазепины более эффективны и безопасны.
Все бензодиазепины имеют необыкновенную структуру, в которой 7-и членное кольцо содержит 2 азота и является связующим участком между двумя ароматическими кольцами.
Примерно 20 полезных для клиники бензодиазепинов имеют различные заместители.
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
1. Ингибирующее действие ГАМК: Бензодиазепины специфически связываются с высоким сродством на клеточной мембране рядом с
рецептором для ГАМК. Связывание ГАМК этим рецептором запускает открытие хлоридного канала, что приводит к увеличению движения ионов хлора.
Вхождение ионов хлора вызывает незначительную гиперполяризацию, которая препятствует прохождению постсинаптического потенциала через возросший порог и, поэтому, подавляется образование потенциала действия.
2.ДЕЙСТВИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ НА ГАМК: Связывание бензодиазепинов повышает сродство ГАМК-рецепторов для своего нейротрансмиттера, то есть ГАМК, в результате чего более широко открываются соседние хлоридные каналы (рисунок 9.4.). Это вызывает увеличение гиперполяризации и дальнейшее ингибирование нейрональной возбудимости.
3. БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЙ РЕЦЕПТОР: Эти рецепторы присутствуют только в ЦНС, и их локализация всегда сопутствует ГАМК-нейронам. Бензодиазепины и ГАМК совместно повышают сродство своих связывающих участков без существенного изменения общего числа этих участков. Клинические эффекты различных бензодиазепинов хорошо коррелируют со сродством к комплексу: ГАМК-рецептор-хлоридный ионный канал.
В. ДЕЙСТВИЕ
Бензодиазепины не обладают антипсихотической и аналгетической активностями, не влияют на автономную нервную систему. Все бензодиазепины обладают активностями, убывающими в следующей последовательности:
1. УМЕНЬШЕНИЕ ТРЕВОГИ: В малых дозах бензодиазепины снижают чувство тревоги. Это действие реализуется путём избирательного ингибирования цепи нейронов в лимбической системе мозга.
2. УСПОКАИВАЮЩЕЕ И СНОТВОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ: Все бензодиазепины, используемые для лечения тревоги, обладают некоторыми успокаивающими свойствами. В больших дозах некоторые из них вызывают сон.
3. ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ: Некоторые бензодиазепины обладают противосудорожным действием и используются для лечения эпилепсии.
4. РАССЛАБЛЕНИЕ МЫШЦ: Бензодиазепины расслабляют спастически сокращённые скелетные мышцы, возможно путём пресинаптического ингибирования спинного мозга.
С. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
У отдельных представителей класса бензодиазепинов обнаружены незначительные различия, в их сравнительной активности снижать чувство тревоги, судороги и оказывать успокаивающее действие. Кроме того, продолжительность их действия значительно изменяется в пределах группы, и фармакокинетика часто является важной в выборе лекарственного средства.
1.ТРЕВОГА: Бензодиазепины полезны в лечении тревожных состояний, которые сопровождают некоторые формы депрессии и шизофрении. Эти вещества должны использоваться для облегчения нормальных
стрессов ежедневной жизни, но должны быть в резерве для длительного лечения некоторых тревожных состояний и, поэтому, должны использоваться только непродолжительное время, поскольку возможно развитие зависимости. Длительное действие таких веществ, как диазепам часто имеет преимущество, поскольку тревожные состояния могут требовать лечения в течение длительного периода времени. Противотревожное действие бензодиазепинов меньше подвержено толерантности, чем успокаивающее и снотворное действие. При панических расстройствах эффективен АЛЬПРАЗОЛАМ для кратковременного и длительного лечения, хотя он может вызвать реакции привыкания примерно у 30% больных.
2.МЫШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА: ДИАЗЕПАМ полезен для лечения спазма скелетных мышц, который встречается при напряжении мышц и для снятия спазмов при таких дегенеративных заболеваниях, как рассеянный склероз и церебральный паралич.
3.ПРИПАДКИ: ХЛОРПРОМАЗИН полезен при хроническом лечении эпилепсии, в то время как ДИАЗЕПАМ сегодня является одним из лучших средств для прекращения больших эпилептических припадков и эпилептического статуса. ХЛОРДИАЗЕПОКСИД, ХЛОРАЗЕПАТ, ДИАЗЕПАМ и ОКСАЗЕПАМ полезны для кратковременного лечения привыкания к алкоголю.
РАССТРОЙСТВА СНА: Не все бензодиазепины полезны как снотворные средства, хотя все обладают успокаивающим действием. ЛОРАЗЕПАМ, ТЕМАЗЕПАМ и ТРИАЗОЛАМ имеют сравнительно короткую продолжительность действия и они, поэтому, используются для вызывания засыпания у больных с рецидивирующей бессонницей. ТЕМАЗЕПАМ полезен при бессоннице, вызванной неспособностью заснуть, в то время как ТРИАЗОЛАМ эффективен при лечении людей, у которых имеются проблемы с длительностью периода сна. Толерантность часто развивается в течение нескольких дней. Привыкание к лекарству часто вызывает обратно бессонницу (частично с триазоламом) и вынуждает больных принимать другие лекарства. Лекарственные средства этой группы лучше принимать периодически, чем ежедневно. ФЛУРАЗЕПАМ значительно уменьшает как время наступления сна, так и число пробуждений и удлиняет время сна. ФЛУРАЗЕПАМ обладает продолжительным периодом действия.
и оказывает слабое действие на возвращение бессонницы. С увеличением длительности приёма, лекарство сохраняет своё действие до 4-х недель.
Д. ФАРМАКОЛОГИЯ
1.ВСАСЫВАНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ: Жирорастворимые бензодиазепины быстро и полностью всасываются после приёма через рот и распределяются по организму.
2. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ: Периоды полужизни бензодиазепинов клинически очень важны, поскольку продолжительность действия может определять полноту лечебного использования. Бензодиазепины могут быть разделены на группы: короткого, среднего и длительного действия. Длительнодействующие вещества образуют активные метаболиты с длинными периодами полужизни.
3.СУДЬБА: Большинство бензодиазепинов, включая ХЛОРДИАЗЕПОКСИД и ДИАЗЕПАМ метаболизируются с участием микросомальной метаболизирующей ферментной системы печени до соединений, которые также активны. Для этих бензодиазепинов период полужизни, по-видимому, представлен комбинацией действия исходного лекарства и его метаболитов. Бензодиазепины выводятся с мочой в виде окисленных метаболитов или глюкуронидов.
Е.ЗАВИСИМОСТЬ.
Психическая и физическая зависимость к бензодиазепинам может развиться, если большие дозы веществ назначаются длительный период. Внезапное прекращение введения бензодиазепинов вызывает появление симптомов привыкания, включая спутанность, беспокойство, агитацию, тревогу, бессонницу и напряжение. Поскольку у некоторых бензодиазепинов длительный период полужизни, симптомы привыкания могут проявиться не в день отмены лечения.
Бензодиазепины с коротким периодом полужизни, такие, как ТРИАЗОЛАМ и ТЕМАЗЕПАМ вызывают более резкие и более тяжёлые реакции привыкания, чем у лекарств этой же группы с более продолжительным периодом выведения, такими, как флуразепам.
F.НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
2. ПРИВЫКАНИЕ И СМЯТЕНИЕ: Эти эффекты - два наиболее распространённые побочные эффекты бензодиазепинов. Расстройство походки встречается при лечении высокими дозами и лишает людей деятельности, которая требует хорошей мышечной координации, такой, как вождение автомобиля. При применении бензодиазепинов могут нарушаться познавательные способности (снижается долгосрочная память) и способность приобретать новые знания. ТРИАЗОЛАМ - бензодиазепин с наиболее быстрым выведением из организма часто характеризуется быстрым развитием толерантности: бессонница ранним утром и дневное беспокойство в сочетании с потерей памяти и смятением.
2. ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: При использовании бензодиазепинов необходима осторожность у больных с заболеваниями печени. Они усиливают действие алкоголя и других депрессантов ЦНС. Бензодиазепины, кроме того, сравнительно менее опасны, чем другие успокаивающие и снотворные средства. Как результат, большие дозы веществ редко вызывают смертельный исход в сравнении с другими центральными депрессантами, такими, как алкоголь, принимаемый совместно.
III. ДРУГИЕ УСПОКАИВАЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА.
А. БУСПИРОН
БУСПИРОН полезен при лечении генерализованных расстройств тревоги и по эффективности сравним с бензодиазепинами. Действие БУСПИРОНА обусловлено серотониновыми рецепторами, хотя другие рецепторы могут вовлекаться, поскольку БУСПИРОН проявляет некоторое сродство к ДА2-дофаминовым рецепторам и 5Н3-серотониновым рецепторам. Механизм действия, поэтому отличается от бензодиазепинов. Более того, у БУСПИРОНА отсутствует противосудорожное действие и способность расслаблять мышцы, что характерно для бензодиазепинов, и он вызывает только незначительное успокоение. Частота нежелательных эффектов низкая и их наиболее частые проявления следующие: головная боль, головокружения, нервозность и lightheadness. Успокоение, психомоторное и поведенческие расстройства минимальны и зависимость маловероятна. БУСТИРОН имеет невыгодную особенность, заключающуюся в медленном начале действия. При взаимодействии с другими депрессантами ЦНС действие существенно не изменяется.
В. ГИДРОКСИЗИН.
ГИДРОКСИЗИН - антигистаминовое вещество с противорвотным действием. Привыкание к нему развивается в слабой степени, поэтому он полезен для больных с беспокойством, у которых ранее отмечалась лекарственная зависимость. Он часто используется для успокоения у стоматологических больных.
С. ЭТАНОЛ
ЭТАНОЛ (этиловый алкоголь) обладает противотревожным и успокаивающим действием, но его потенциальная токсичность перевешивает пользу. ЭТАНОЛ -депрессант ЦНС, вызывающий успокоение и, в конечном итоге, с увеличением дозы, сонливость. ЭТАНОЛ имеет слабую дозозависимую кривую, поэтому успокоение развивается при широком дозовом интервале. Кома и смерть встречаются при концентрации в крови выше 100 мМ или 460 мг/100 мл.
Проявления острой интоксикации ЭТАНОЛОМ включают: лёгкую заторможенность, увеличение самоуверенности, невнятную речь и эйфорию. С увеличением дозы развиваются умственные и двигательные расстройства. Хроническое употребление ЭТАНОЛА приводит к ожирению печени, желтухе и циррозу - наиболее частым причинам смерти алкоголиков. АЛКОГОЛЬ синергичен со многими другими успокаивающими веществами и может вызвать тяжёлую депрессию ЦНС в сочетании с антигистаминовыми препаратами или барбитуратами.
1. ДИСУЛЬФИРАМ. ЭТАНОЛ метаболизируется преимущественно в печени алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида и затем до ацетата альдегиддегидрогеназой. ДИСУЛЬФИРАМ блокирует окисление ацетальдегида до ацетата, ингибируя альдегиддегидрогеназу.
В результате в крови накапливается ацетальдегид, приводящий к приливам крови в области лица, тахикардии, гипервентиляции и тошноте. ДИСУЛЬФИРАМ нашёл такое же применение у больных, решивших бросить пить. Условием избегания ответа - вызывание у больных воздержания от алкоголя с целью предупреждения неприятных эффектов вызываемого дисульфирамом накопления ацетальдегида.
IV. БАРБИТУРАТЫ
Барбитураты ранее использовались главным образом для успокоения нервной системы или вызывания и удлинения сна. Сегодня они в значительной степени заменены бензодиазепинами, главным образом потому, что барбитураты вызывают толерантность, активируя лекарственно-метаболизирующие ферменты, физическую зависимость и очень серьёзные симптомы отмены. Во первых, они обладают способностью вызывать кому в токсических дозах. Во вторых, такие барбитураты, как ТИОПЕНТАЛ, до сих пор используются для вызывания обезболивания.
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Барбитураты, как полагают, вмешиваются в транспорт натрия и калия через клеточные мембраны. Это приводит к ингибированию мезенцефалической ретикулярной активирующей системы. Ингибируется полисинаптическая передача нервного импульса во всех областях ЦНС. Барбитураты также потенцируют действие ГАМК на процесс вхождения хлора в нейрон, хотя они не связываются с бензодиазепиновым рецептором.
В. ДЕЙСТВИЕ.
Барбитураты классифицируются по их продолжительности действияю
Например, ТИОПЕНТАЛ, который начинает действовать в течение секунд и имеет продолжительность действия примерно 30 минут применяется внутривенно для вызывания обезболивания. В противоположность, ФЕНОБАРБИТАЛ, который имеет продолжительность действия более чем день, полезен в лечении припадков. ФЕНОБАРБИТАЛ, СЕКОБАРБИТАЛ и АМОБАРБИТАЛ - барбитураты короткого действия. Они являются эффективными успокаивающими и снотворными (но не противотревожными) веществами.
1. ДЕПРЕССИЯ ЦНС: В малых дозах барбитураты вызывают успокоение (calming эффект, уменьшение возбуждения). С увеличением дозы они вызывают сон (искусственно вызванное засыпание), следующее за обезболиванием (потеря эмоций или чувствительности) и, наконец, кома и смерть. Поэтому возможна в некоторой степени депрессия ЦНС в зависимости от дозы. Барбитураты не повышают болевого порога и не обладают обезболивающими свойствами. Они могут только усиливать боль.
2. УГНЕТЕНИЕ ДЫХАНИЯ: Барбитураты подавляют гипоксический и хеморецепторный ответ СО2 и в больших дозах приводят к угнетению дыхания и смерти.
3. ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ: Барбитураты индуцируют микросомальную цитохром Р450-содержащую систему печени. Поэтому хроническое введение барбитуратов изменяет действие многих лекарств, которые метаболизируются цитохромом Р450 и вызывают снижение их концентрации.
С. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
1. ОБЕЗБОЛИВАНИЕ: На выбор барбитуратов сильно влияет продолжительность их действия. Барбитураты ультракороткого действия, такие, как ТИОПЕНТАЛ, используются внутривенно для вызывания обезболивания при хирургических вмешательствах.
2. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ: ФЕНОБАРБИТАЛ используется для длительного управления тонико-клоническими судорогами, при статус эпилептикус и эклампсии. ФЕНОБАРБИТАЛ считался лучшим средством для лечения новорождённых с лихорадкой, сочетающейся с судорогами. Кроме того, фенобарбитал может угнетать познавательные способности у детей при лечении судорог во время лихорадки и средство должно применяться с осторожностью. ФЕНОБАРБИТАЛ имеет специфическую противосудорожную активность, которая отличается от неспецифической депрессии ЦНС.
3. ТРЕВОГА: Барбитураты использовались как средней силы успокаивающие для облегчения тревоги, нервного напряжения и бессонницы. Позже они были заменены бензодиазепинами.
D. ФАРМАКОЛОГИЯ
1. ВСАСЫВАНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ: Барбитураты после приёма внутрь всасываются и распределяются по всему организму. Все барбитураты перераспределяются в организме из мозга во внутренние органы, к скелетным мышцам и, наконец, жировую ткань. Это движение важно в случае ТИОПЕНТАЛА с ультракороткой продолжительностью действия и сходных короткодействующих производных.
2.СУДЬБА: Барбитураты метаболизируются в печени и неактивные метаболиты выводятся с мочой.
Е. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. ЦНС: Барбитураты вызывают сонливость, нарушение внимания, умственную и физическую заторможенность.
2. ЛЕКАРСТВЕННОЕ ПОХМЕЛЬЕ: Снотворные дозы барбитуратов вызывают чувство firedness, после пробуждения больных. Похмелье от этих лекарств
приводит к нарушению способности нормально функционировать в течение многих часов после пробуждения. Случаются тошнота и головокружения.
3. ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Барбитураты индуцируют систему цитохрома Р450. Повышают синтез порфиринов и противопоказаны у больных с острой перемежающейся порфирией.
4. ПРИСТРАСТИЕ (наркомания): Внезапная отмена барбитуратов может вызвать дрожь, слабость, тревогу, беспокойство, тошноту и рвоту, припадки, бред и сердечный приступ. Отмена может быть настолько тяжёлой, как при приёме опиатов, что может привести к смерти.
5. ОТРАВЛЕНИЯ: Отравления барбитуратами приводили к смерти людей, желающих покончить жизнь самоубийством, в течение многих десятилетий. Тяжёлое угнетение дыхания в сочетании с угнетением сердечно-сосудистой системы центрального генеза и, как следствие, шокоподобное состояние с поверхностным, редким дыханием. Лечение включает искусственное дыхание и промывание желудка, если в нём содержится лекарство, которое было принято недавно. Гемодиализ показан, если принято большое количество лекарства. Подщелачивание мочи часто способствует выведению фенобарбитала.
V. НЕБАРБИТУРАТНЫЕ УСПОКАИВАЮЩИЕ.
А. ХЛОРАЛГИДРАТ.
ХЛОРАЛГИДРАТ – трихлорпроизводное ацетальдегида, который в организме превращается в трихлорэтанол. Лекарство является эффективным успокаивающим и снотворным средством, вызывающим засыпание в течение 30 минут продолжительностью примерно 6 часов. Хлоралгидрат вызывает раздражение ЖКТ и боли в подложечной области. Он приводит также к необыкновенным неприятным вкусовым ощущениям.
В. ГЛЮТЕТИМИД.
ГЛЮТЕТИМИД, в зависимости от дозы, вызывает эффект в пределах от успокоения до засыпания и тяжёлые симптомы отмены. Подобно барбитуратам развивается толерантность. Лекарство обладает сильной антихолинергической активностью, приводящей к сухости слизистых оболочек, ингибированию моторики ЖКТ и расширению зрачка.
С. МЕПРОБАМАТ.
МЕПРОБАМАТ – первое современное лекарство при тревоге. Он менее эффективен, чем бензодиазепины в лечении тревожных состояний. Редко вызывает сон, даже в больших дозах. МЕПРОБАМАТ угнетает полисинаптические рефлексы в спинном мозге, вызывая расслабление скелетных мышц и слабо выраженное обезболивание при мышечно-скелетных расстройствах.
D. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ.
Не выписываемые противогистаминные средства, такие, как ДИФЕНГИДРАМИН, ДОКСИЛАМИН и ПИРИЛАМИН эффективны в лечении некоторых типов
бессонницы. Кроме того, они имеют ряд побочных эффектов, которые делают их менее полезными, чем бензодиазепины. Эти успокаивающие противогистаминные вещества обнаружены в некоторых продуктах.