ОБЗОР.
В отличие от бактерий, грибки содержат ядра и имеют твёрдую клеточную оболочку, содержащую полисахарид хитин. Грибковые инфекции обычно устойчивы к антибиотикам, используемым для лечения бактериальных инфекций. В отличие от бактерий, грибки содержат ядра и имеют инфекций. С другой стороны, бактерии устойчивы к противогрибковым агентам.
II. ЛЕКАРСТВА ПРИ ПОДКОЖНЫХ И СИСТЕМНЫХ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЯХ.
Инфекционные заболевания, вызванные грибками, называются микозы, и они часто являются хроническими. Многие распространённые микотические инфекции поверхностные. В процесс вовлекается только кожа. Грибки могут так же поражать кожу, вызывая подкожные инфекции. Наиболее серьёзные и трудноизлечимые системные микозы. Иммунодефицитные или ослабленные больные часто страдают от так называемых оппортунистических грибковых инфекций (например, кандидозов, аспергиллёзов). Некоторые микозные инфекции эндемичны для ряда географических регионов.
А. АМФОТЕРИЦИН Б – полиеновый антибиотик. Не смотря на свой токсический потенциал, АМФОТЕРИЦИН Б – основное средство для лечения системных микозов. Он иногда используется в комбинации с ФЛУЦИТОЗИНОМ, что позволяет уменьшить дозу АМФОТЕРИЦИНА.
1. СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ.
А. Несколько полиеновых молекул связывается с эргостеролом, присутствующем в клеточных мембранах чувствительных грибковых клеток с образованием пор или каналов, которые ограничены гидрофобными связями между липофильным сегментом полиенового антибиотика и стеролом.
Это нарушает функцию мембраны, вызывая выход электролитов (особенно калия) из клетки, приводя к её гибели.
В. Поскольку полиеновые антибиотики связываются преимущественно с эргостерином, скорее, чем с холестерином, стерин, присутствующий в мембранах млекопитающих, относительно (но не абсолютно) специфичен.
2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ СПЕКТР. АМФОТЕРИЦИН Б фунгициден или фунгистатичен в зависимости от микроорганизма и концентрации лекарства. Он эффективен против кандид вида Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, многих штаммов аспергилла и Blastomyces dermatitidis.
3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость грибков редкая и она связана со снижением в мембране содержания эргостерина.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. АМФОТЕРИЦИН Б вводится внутривенно. Интратекальный путь возможен при лечении менингита, вызванного грибками, которые чувствительны к АМФОТЕРИЦИНУ Б. АМФОТЕРИЦИН Б распределяется в организме, прочно связываясь с тканями. Воспаление благоприятствует проникновению в различные жидкости организма, но его мало обнаруживают в ликворе, стекловидном теле и амниотической жидкости. Кроме того, АМФОТЕРИЦИН Б не проходит через плаценту. Основной путь экскреции – желчь, хотя низкие концентрации лекарства, преимущественно метаболиты, появляются в моче в течение долгого периода времени. Регулирование дозы не требуется у больных с нарушенной функцией печени или почек.
5. РЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. АМФОТЕРИЦИН Б имеет малую широту терапевтического действия. Обычно вводят малые тест-дозы для определения степени ответа больных, например, анафилаксии или судорог. Другие токсические эффекты включают:
А. ЖАР И ОЗНОБ. Появляются при внутривенном введении, но обычно убывают с повторяющимся введением лекарства.
В. ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК. Не смотря на низкие уровни экскретируемого с мочой лекарства у более чем 80 % больных проявляеться нарушение функции почек. Нормальная функция почек, обычно, подавляется лекарством, но остаточное повреждение возможно при использовании высоких доз. Азотемия усиливается другими нефротоксическими лекарствами, хотя адекватное питьё может снижать её тяжесть.
С. ГИПОТЕНЗИЯ. Может развиться шокоподобное снижение кровяного давления, сочетающееся с гипокалиемией, регулируемое дополнительным назначением калия. Особую заботу необходимо проявлять о больных, получающих ДИГИТАЛИС.
Д. АНЕМИЯ. Может развиться нормохромная нормоцитная анемия, вызванная обратимым подавлением образования эритроцитов. Она может усиливаться у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, получающих ЗИДОВУДИН.
Е. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Интратекальное введение может вызвать различные неврологические проблемы.
В. ФЛУЦИТОЗИН.
ФЛУЦИТОЗИН – синтетический пиримидиновый антиметаболит, используемый для лечения системных микозов только в комбинации с АМФОТЕРИЦИНОМ Б, за исключением лечения подкожных хромомикозов, где лекарство используется одно.
1. СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ. Лекарство проникает в клетки грибка путём цитозин специфичной пермеазы. Затем оно в серии стадий превращается в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту. Последняя ингибирует тимидилатсинтетазу, что лишает микроорганизм необходимого компонента ДНК.
Чужеродный пиримидин так же метаболизируется до нуклеотида (5фторУТФ) и внедряется в грибковую РНК, вызывая нарушение её функции в синтезе белка. Комбинация ФТОРЦИТОЗИНА и АМФОТЕРИЦИНА Б синергична.
[Примечание. АМФОТЕРИЦИН Б воздействует на клеточную оболочку, приводя к увеличению её проницаемости для ФТОРЦИТОЗИНА].
2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ СПЕКТР. ФТОРЦИТОЗИН фунгистатичен и эффективен для лечения кандидоза, криптококкоза, аспергиллёза и хромомикоза.
3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость может развиться во время лечения и это является обоснованием того, что ФТОРЦИТОЗИН не используется один в качестве противогрибкового средства. Скорость появления устойчивых грибков снижается при его комбинации с АМФОТЕРИЦИНОМ Б.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. ФТОРЦИТОЗИН хорошо всасывается при приёме через рот, распределяется в воде организма и хорошо проникает в ликвор. ФТОРЦИТОЗИН определяется у больных и, возможно, метаболизируется кишечными микроорганизмами. Экскреция исходного вещества и его метаболитов осуществляется клубочковой фильтрацией и должна быть отрегулирована доза у больных с нарушенной функцией почек.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
А. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ. ФТОРЦИТОЗИН вызывает обратимую нейтропению, тромбоцитопению и, иногда, угнетение костного мозга. Должна соблюдаться осторожность у больных, подвергающихся радиоактивному облучению или химиотерапевтическому лечению лекарствами, которые угнетают костномозговое кроветворение.
В. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ. Может развиться обратимое нарушение функции печени с увеличением в сыворотке трансаминаз и щелочной фосфатазы.
С. РАССТРОЙСТВА СО СТОРОНЫ ЖКТ. Может развиться тошнота, рвота, понос и тяжёлый энтероколит.
С. КЕТОКОНАЗОЛ.
КЕТОКОНАЗОЛ – замещённый имидазол, полезный для лечения системных микозов. В дополнение к противогрибковой активности, КЕТОКОНАЗОЛ также ингибирует синтез стероидов в половых железах и надпочечниках человека путём блокирования С17-20 лиазы, 11-b-гидроксилазы и расщепления цепи холестерина и кортизола1.
1. СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ. КЕТОКОНАЗОЛ блокирует цитохром Р450-обусловленное деметилирование ланостерина до эргостерина – основного стерина мембран грибков.
Это ингибирование нарушает функцию мембраны и повышает проницаемость. КЕТОКОНАЗОЛ действует дополнительным способом с ФТОРЦИТОЗИНОМ против кандид, но он является антагонистом противогрибковой активности АМФОТЕРИЦИНА Б.
2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ СПЕКТР. КЕТОКОНАЗОЛ фунгистатичен или фунгициден в зависимости от дозы. Хотя он активен против тех же самых грибков, что и АМФОТЕРИЦИН Б, он наиболее полезен для лечения гистоплазмоза. КЕТОКОНАЗОЛ так же эффективен против немененгиального криптококкоза и бластомикозов, кандид и различных дерматофитных инфекций, включая как устойчивых, так и чувствительных к ГРИЗЕОФУЛЬВИНУ грибков.
3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость не наблюдается.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. КЕТОКОНАЗОЛ принимается только через рот. Он растворяется в кислом содержимом желудка и всасывается слизистой. Пища, антациды, ЦИМЕТИДИН и РИФАМПИН нарушают всасывание. Хотя проникновение в ткани ограничено, он эффективен в лечении гистоплазмоза лёгких, костей, кожи и мягких тканей. Он проникает в ликвор. Экстенсивный метаболизм осуществляется в печени. Индукция системы цитохрома Р450 в печени сокращает период полужизни КЕТОКОНАЗОЛА. Экскреция осуществляется преимущественно с желчью. Уровни исходного лекарства так низки, что эффективны против инфекций мочевыводящих путей.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Эти эффекты проявляются преимущественно со стороны ЖКТ. В дополнение к аллергии, другие виды токсичности включают следующие эффекты:
А. ГЕНИКОМАСТИЯ. Это результат блокирования КЕТОКОНАЗОЛОМ синтеза андрогенов и стероидов надпочечников.
В. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ. Хотя частота редкая, нарушение функции печени, проявляющееся увеличением в плазме активности трансаминаз – серьёзное токсическое проявление. КЕТОКОНАЗОЛ может накапливаться у больных с нарушением функции печени. У этих больных необходим мониторинг концентрации лекарства в плазме.
С. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. КЕТОКОНАЗОЛ и АМФОТЕРИЦИН Б не должны применяться вместе.
Д. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. КЕТОКОНАЗОЛ может усиливать токсичность ЦИКЛОСПОРИНА, поскольку он ингибирует его метаболизм.
Д. ФЛУКОНАЗОЛ.
ФЛУКОНАЗОЛ стал применяться недавно, и он имеет важное клиническое значение. Он структурно не родственен КЕТОКОНАЗОЛУ, но он ингибирует синтез стеринов мембраны грибков. Лекарство вводится через рот или внутривенно. Он важен как резерв, поскольку способен проникать в ликвор в норме и при менингите. ФЛУКОНАЗОЛ – наилучшее лекарство для лечения криптококкового менингоэнцефалита, диссеминированного гистоплазмоза и кокцидомикоза, которые появляются у
иммунокомпромиссных больных. Эти инфекции характеризуются высокой частотой рецидивов, и ФЛУКОНАЗОЛ показал эффективность при амбулаторном лечении. Лекарство экскретируется почками. Его нежелательные эффекты менее выражены, чем у КЕТОКОНАЗОЛА. ФЛУКОНАЗОЛ не оказывает действия на половые железы.
Ш. ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ПОВЕРХНОСТНЫХ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЯХ.
Грибки, которые вызывают поверхностные инфекции кожи, называются дерматофитами. Часто дерматомикозы так же называют опоясывающий лишай, часто упоминают как круглые черви, которые не правильно упоминаются, поскольку грибки реже, чем черви вызывают заболевания.
А. ГРИЗЕОФУЛЬВИН.
1. СПОСОБ ДЕЙСТВИЯ. ГРИЗЕОФУЛЬВИН проникает в чувствительные клетки грибка посредством энергозависимого процесса и взаимодействует с микротрубочками дерматофита, разрушая митотическое веретено, и ингибирует митоз (рисунок 33.5).
Он накапливается в инфекционном агенте вновь синтезированных кератин содержащих тканей, делая их не подходящими для роста грибков. Лечение должно продолжаться до возвращения к норме инфицированной ткани. Для этого обычно требуется длительное лечение.
2. ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ СПЕКТР. Лекарство принципиально фунгистатично. Оно эффективно только против дерматофитов – Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton. Он используется для лечения тяжёлого опоясывающего лишая, который не отвечает на другие противогрибковые агенты.
3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость обусловлена недостатком энергозависимой транспортной системы.
4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Ультрамелкие кристаллические препараты адекватно всасываются из ЖКТ. Всасыванию способствует приём пищи, богатой жирами. ФЕНОБАРБИТАЛ может препятствовать всасыванию ГРИЗЕОФУЛЬВИНА. Лекарство не эффективно при местном применении. ГРИЗЕОФУЛЬВИН распределяется главным образом в инфицированной кератинизированной ткани, где он подвергается связыванию. Поэтому он является уникальным для лечения дерматофитных инфекций. Концентрации в других тканях и жидкостях организма значительно ниже. ГРИЗЕОФУЛЬВИН экстенсивно метаболизируется путём деметилирования и образования глюкуронидов. ГРИЗЕОФУЛЬВИН индуцирует цитохром Р450 печени и может повышать скорость метаболизма большого числа лекарств, включая оральные антикоагулянты. Экскреция лекарства осуществляется почками, преимущественно в форме метаболитов.
5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Токсичность - не обычная клиническая проблема, хотя аллергические реакции и другие нежелательные эффекты (например, головная боль, тошнота) имеют место. ГРИЗЕОФУЛЬВИН может вызвать гепатотоксичность, и он противопоказан у больных с острой перемежающейся порфирией, повышая синтез гема. Лекарство усиливает токсические эффекты алкоголя. ГРИЗЕОФУЛЬВИН является тератогеном.
В. НИСТАТИН.
НИСТАТИН – полиеновый антибиотик. Его структура, химический способ действия и устойчивость к нему, сходны с таковыми АМФОТЕРИЦИНА Б. Его использование ограничено местным применением при кандидозах, поскольку он обладает системной токсичностью. Лекарство всасывается незначительно из ЖКТ и не используется парентерально. Но вводится через рот для лечения кандидоза полости рта и кишечника. Выведение с калом почти количественное. Нежелательные эффекты редки, поскольку он плохо всасывается, но иногда случаются тошнота и рвота.
С. МИКОНАЗОЛ И ДРУГИЕ МЕСТНЫЕ АГЕНТЫ.
МИКОНАЗОЛ, КЛОТРИМАЗОЛ и ЭКОНАЗОЛ – лекарства, активные при местном применении и они редко применяются парентерально, поскольку они обладают тяжёлой токсичностью. Механизм их действия, противогрибковый спектр, распределение и тип метаболизма те же самые, как и у КЕТОКОНАЗОЛА.