I. Обзор.
Гипертоническая болезнь определяется как поддержание диастолического давления крови более чем 90 мм ртутного столба, в сочетании с повышением систолического давления крови (>140 мм ртутного столба). Гипертоническая болезнь является следствием увеличения тонуса гладких мышц периферических сосудов, которое приводит к увеличению сопротивляемости артериол и снижению вместимости венул. Повышенное давление крови – общее расстройство, встречающееся примерно в 15 % случаев всей популяции США (60 миллионов человек). Хотя многие из этих людей не имеют симптомы, хроническая гипертоническая болезнь может привести к застойной сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, поражению почек, кровоизлиянию в мозг. Эти осложнения лучше коррелируют с диастолическим давлением. Случаи заболеваемости и смертности значительно снижаются, когда гипертоническая болезнь диагностируется рано и хорошо лечится.
II. Этиология гипертонической болезни.
Хотя гипертоническая болезнь может быть вторичной других болезненных процессов, более чем 90% больных имеют эссенциальную гипертоническую болезнь – неизвестное расстройство начальное поражение механизмов, регулирующих давление крови. Семейные истории гипертонической болезни приводят к повышению вероятности, при которой у человека разовьется гипертоническая болезнь. Эссенциальная гипертоническая болезнь встречается в 4 раза чаще среди черной расы, чем среди белой, и она встречается более часто среди мужчин среднего возраста. Факторы окружающей среды, такие как стрессы повседневной жизни, высокое содержание натрия в пище, ожирение и курение – все это в дальнейшем предрасполагает людей к возникновению гипертонической болезни.
Ш. Механизмы контроля давления крови.
Артериальное давление крови регулируется в узком диапазоне, обеспечивающем адекватную перфузию тканей без развития повреждений системы сосудов, в частности интимы артерий. Артериальное давление крови прямо пропорционально произведению сердечного выброса на периферическое сосудистое сопротивление.
Как у здоровых людей, так и у больных гипертонической болезнью, сердечный выброс и периферическое сопротивление контролируются, главным образом, двумя перекрывающимися механизмами: барорефлекторно опосредованной
симпатической нервной системой и системой ренин-ангиотензин-альдостерон.
Большинство противогипертонических средств снижают давление крови путем уменьшения сердечного выброса и/или снижая периферическое сопротивление.
А. Барорецепторы и симпатическая нервная система.
Барорецепторы вовлекают симпатическую нервную систему, ответственную за быструю сиюминутную регуляцию давления крови. Падение давления крови вызывает у чувствительных к давлению нейронов (барорецепторов в дуге аорты и каротидном синусе) отправку нескольких импульсов в сосудодвигательные центры спинного мозга. Это вызывает рефлекторный ответ на увеличение симпатического и снижение парасимпатического выброса к сердцу и сосудистому руслу, приводящих к сужению сосудов и увеличению сердечного выброса. Эти изменения приводят к компенсаторному увеличению давления крови.
В. Система ренин-ангиотензин-альдостерон.
Почки обеспечивают долговременный контроль давления крови путем изменения объема крови. Барорецепторы в почках отвечают на уменьшение артериального давления (и на симпатическую стимуляцию b-адренорецепторов) путем высвобождения фермента ренина. Эта пептидаза превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который в направлении превращает ангиотензин II в присутствии ангиотензин-конвертирующего фермента. Ангиотензин II в организме наиболее сильнодействующий циркулирующий вазоконстриктор, вызывающий повышение кровяного давления. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, приводящего к увеличению абсорбции натрия в почках и увеличению объема крови, которая вносит вклад в дальнейшее увеличение давления крови.
IV. Стратегия лечения.
Слабая гипертензия может часто контролироваться одним лекарством. Более тяжелая гипертензия может регулироваться введением различных лекарств, которые выбираются с минимальными побочными эффектами в комбинированном ритме. Лечение начинают каким-либо из 4-х лекарств в зависимости от индивидуальности больного: мочегонное, b-блокатор, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента или блокатор кальциевого канала.
Если кровяное давление контролируется неадекватно, добавляется второе лекарство. b-Блокаторы обычно добавляют к первоначальному мочегонному или мочегонное добавляют к первому лекарству b-блокатору. Сосудорасширяющее может быть добавлено на 3-ей стадии этим больным при слабой эффективности лечения.
А. Индивидуализация помощи.
Некоторые субъекты в общей популяции больных лучше отвечают на один класс лекарств, чем другой. Кроме того, гипертоническая болезнь может сочетаться с другими заболеваниями, которые могут провоцировать эти же самые противогипертонические средства. Например, на рисунке 19.4 показано предпочтительное лечение больных гипертонической болезнью с различными сопутствующими заболеваниями.
В таких случаях важно, как много антигипертензивных лекарств в частности у больного. На рисунке 19.5 показана частота сопутствующих заболеваний в популяции больных гипертонической болезнью.
Отсутствие согласия больных – наиболее частый повод для недостаточности противогипертонического лечения. Больные гипертонической болезнью часто асимптомны, и она диагностируется рутинным скринингом до возникновения нескрываемого поражения органа. Поэтому лечение должно быть направлено на предупреждение заболевания, которое может случиться в будущем, скорее, чем облегчение начинающегося дискомфорта у больных. Нежелательные эффекты, связанные с лечением гипертонии, могут влиять на больных сильнее, чем будущая польза. Поэтому важно повысить ответственность за тизательный выбор режима применения лекарств, обладающих минимальными нежелательными эффектами.
V. Противогипертонические лекарства.
Все противогипертонические лекарственные средства действуют путем вмешательства в механизмы, которые контролируют сердечный выброс или периферическое сопротивление.
А. Тиазидные мочегонные.
Все мочегонные, применяемые через рот, эффективны в лечении гипертонической болезни, но тиазидные получили наиболее широкое распространение.
1. Действие.
Тиазидные мочегонные такие, как гидрохлортиазид, снижают давление крови первоначально путем увеличения выведения натрия и воды. Это приводит к снижению внеклеточного объема, приводящего к снижению сердечного выброса и почечного тока крови (рис. 19.6.).
С удлинением лечения объем плазмы возвращается к нормальным величинам, но периферическое сопротивление снижается. Спиронолактон – калий-сберегающий диуретик, часто используется с тиазидами.
2. Лечебное применение.
Тиазидные мочегонные снижают давление крови, как в лежачем, так и в вертикальном положении; ортостатическая гипотония наблюдается редко, за исключением старых, худых больных. Эти вещества противодействуют задержке натрия и воды, наблюдаемой с другими веществами, используемыми для лечения гипертонической болезни (например, акрессином). Тиазиды, поэтому, полезны для комбинированного лечения с различными другими противогипертоническими веществами, включая b-блокаторы и ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента. Тиазидные мочегонные, в частности, полезны для лечения черных или старых больных, а также больных с хроническими заболеваниями почек.
3. Фармакология.
Тиазидные мочегонные можно назначать через рот. Они вызывают значительные нарушения баланса электролитов. Например, уровень в крови К+ и Mg++ уменьшается, и Са++ задерживается в организме.
4. Нежелательные эффекты.
Тиазидные мочегонные вызывают гипокалиемию и гиперурикемию у 70% больных и гипергликемию у 10% больных. Уровень К+ необходимо контролировать у больных, предрасположенных к сердечным аритмиям (особенно у больных с гипертрофией левого желудочка, ишемическими заболеваниями сердца или хронической застойной сердечной недостаточностью) или которые начинают совпадающее лечение тиазидными мочегонными и сердечными гликозидами. Мочегонных необходимо избегать при лечении больных сахарным диабетом, страдающих гипертонической болезнью или больных с гиперлипидемией.
В. Вещества, блокирующие b-адренорецепторы.
1. Действие.
b-Блокаторы снижают давление крови первично путем снижения сердечного выброса.
Они могут также снижать симпатический выброс из ЦНС и ингибировать высвобождение ренина из почек, поскольку снижается образование ангиотензина II и секреция альдостерона. Прототип b-блокаторов – анаприлин, который действует на b1 и b2 рецепторы. Применяются все b блокаторы, действующие сходно с анаприлином, не взирая на их специальные особенности.
С. 180
Если анаприлин противопоказан, другие b-блокаторы не должны использоваться.
2. Лечебное применение.
а. b Блокаторы полезны в лечении условий, которые могут сочетаться с гипертонической болезнью, таких как суправентрикулярная тахикаритмия, предшествующий инфаркт миокарда, стенокардия, глаукома и головная боль, вызванная мигренью.
в. b Блокаторы более эффективны для лечения гипертонической болезни у белых, чем у черных больных и у молодых по сравнению со старыми. [Примечание: условия, которые ограничивают применение b блокаторов (например, хронические абструктивные заболевания легких, хроническая застойная сердечная недостаточность, хронические симптоматические окключивные заболевания периферических сосудов) наиболее часто регистрируются у старых людей и больных, страдающих диабетом.]
3. Фармакология.
b Блокаторы должны назначаться несколько недель для развития их полных эффектов.
4. Нежелательные эффекты.
а. b Блокаторов необходимо избегать для лечения больных с астмой, стенокардией и заболеваниями периферических сосудов.
181
в. b Блокаторы могут вызывать побочные эффекты состороны ЦНС, такие как депрессия, утомляемость, вялость, бессонница и галлюцинации.
с. b блокаторы могут вызывать метаболизм жиров, снижая липопротеиды высокой плотности и повышая в плазме уровень триацилглицеридов.
С. Ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента.
1. Действие.
а. Ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента снижают давление крови путем снижения периферического сопротивления сосудов без рефлекторного повышения сердечного выброса, частоты сердечных сокращений или сократимости. Текущие, имеющиеся в распоряжении ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента – каптоприл, эпалаприл и лизиноприл. Эти лекарства блокируют фермент, который превращает ангиотензин I до формы ангиотензин II – потенциального вазодистриктора (рис. 19.8).
Эти агенты также снижают скорость инактивации брадикинина. Расширение сосудов является результатом комбинированных эффектов вазоконстрикции, вызванной снижением уровня ангиотензина II и сильным сосудорасширяющим действием возросшего уровня брадикинина.
В. Путем уменьшения циркулирующего уровня ангиотензина II, ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента также снижает секрецию альдостерона, вызывая снижение задержки натрия и воды.
2. Лечебное применение.
а. Подобно b блокаторам, ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента более эффективны у белых и молодых больных гипертонической болезнью. Кроме того, когда используются в комбинации с мочегонными, эффективность ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента одинакова у белых и черных больных гипертонической болезнью.
в. В отличие от b блокаторов, ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента эффективны в лечении больных с хронической застойной сердечной недостаточностью.
3. Нежелательные эффекты.
Побочные эффекты редки, но включают гиперкалиемию у больных с нарушенной функцией почек, сыпь, лихорадку, гипотонию, нейтропению и потерю вкуса. Хотя ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента обычно хорошо переносятся, они могут вызвать обратимую острую почечную недостаточность у больных с тяжелым двухсторонним степозом почечных артерий.
D. Блокаторы кальциевых каналов.
1. Действие.
Используемые в настоящее время агенты: верапомил, дилтиазем, нифедипин и пикардипин снижают артериальное давление путем ингибирования вхождения ионов Са++ в клетки гладких мышц сосудов, что приводит к снижению тонуса гладких мышц и сопротивляемости сосудов.
[Примечание: Эти агенты специфически ингибируют кальций-специфические каналы, приводя к замедлению внутреннего течения деполяризации.] Все блокаторы кальциевых каналов поэтому являются сосудорасширяющими средствами.
2. Лечебное применение.
Блокаторы кальциевых каналов обладают существенным натрийуретическим действием, поэтому их обычно не используют c мочегонными. Эти вещества полезны в лечении больных с гипертонической болезнью, у которых также имеется астма, диабет, стенокардия и заболевание периферических сосудов.
3.Фармакология.
Эти вещества имеют короткий период полу жизни (t1/2 = 3-4 часа) при приеме через рот, их назначение необходимо проводить 3 раза в день для достижения хорошего контроля гипертонии. Кроме того, верапамил теперь имеется в поддерживающие - высвобождаемой форме, которая требует только 1 дозы в день.
4.Нежелательные эффекты.
Хотя и нечастые, побочные эффекты включают запоры у 10% больных, головокружения, головную боль и чувство усталости, вызванное снижением А.Д Верапомел необходимо избегать у больных с застойной сердечной недостаточностью.
a- Адреноблокаторы
Празозин вызывает конкурентную блокаду a1 – адреноцепторов. Он снимает периферическую резистентность сосудов и снимает АД путем расширения гладких мышц артерий и вен. Лекарство вызывает только минимальные изменения сердечного выброса, тока крови в почках и скорости клубочковой фильтрации. Поэтому, тахикардия и увеличение се креции ренина не происходят. У некоторых людей может развиваться ортостатическая гипотония. Празозин применяют для лечения слабо и средневыроженной гипертонии и назначают в комбинации с пропрапололом или мочегонными для усиления действия.
Е. Ценрально действующие адренергические средства
1. Клонидин. Этот a2-агонист снимает центральный адренергический выброс. Клонидин применяют преимущественно для лечения слабо- и средневыроженной гипертензии, которая не отвечает адекватно на лечение одними мочегонными. Клонидин не снижает кровоток в почках или клубочковую фильтрацию и, поэтому, полезен для лечения заболеваний почек, развившихся как осложнение гипертонии. Клонидин хорошо всасыввается после введения через рот и выводитсяч почками.Поскольку он вызывает задержку натрия и воды, клонидин обычно назначают в комбинации с мочегонными. Побочные эффекты обычно средневыроженные, но лекарство может вызвать успокоение и сухость слизистой носа.
2. a-Метилдофа; a-Адренергический агонист снижающий адренергический выброс из ЦНС, приводящий к снижению общего неферического сопротивления и снежнию АД. Сердечный выброс не снижается и ток крови в жизненно важных органах не ослабляется. Поскольку ток крови в почках не снижется при его использовании, a-метилдофа особенно полезен для лечения больных гипертонической больезнью с почечной недостаточностью. Наиболее частые побочные эффекты a-метильдофа успокоение и сонливость.
G.Вазодилататоры
Прямо действующие мышечные релаксанты, такие, как гидралазин и миноксидил традиционно не применяется как основные лекарства для лечения гипертонии.
Вазодилататоры действую, вызывая расслабление гладкой мускулатуры сосудов и, поэтому, снимают АД. Эти вещества вызывают рефлекторную стимуляцию сердца, приводя к компенсаторной стимуляции сократимости миокарда, частоты сердечных сокращений и потребления кислорода.Это дейстивие может способствовать развитию стенокардии, инфаркта миокарда или сердечной недостаточности у предрасположенных лиц. Вазодилататоры также повышают в плазме концентрацию ренина, приводя к задержке Na+ и Н2О. Эти неблагоприятные побочные эффекты могут быть блокированы совместным применением мочегонных и b-блокаторов.
1.Гидралазин. Лекарство оказывает прямое сосудорасширяющее действие, влияя, преимущественно на артериолы и артерии. Это приводит к снижению периферической сопротивляемости, что затем способствует рефлекторной тахикардии и увеличению сердечного выброса. Гидралазин применяют для лечения среднетяжелой гипертонии. Его обычно вводят в комбинации с b-блокатором пропранололом (для контроля рефлекторной тахикардии) и мочегонным (для снижения задержки Na+). Вместе 3 лекарства снижают сердечный выброс, объем плазмы и периферическую сосудистую сопротивляемость. Нежелательные эффекты включают головную боль, тошноту, потливость, аритмии и возникновение стенокардии. При применении высоких доз может развиваться волчаночно-подобный синдром, но при отмене лекарства, он исчезает.
2. Миноксидил. Вызывает расширение резистивных сосудов (артериол), но не вместимых сосудов (венул). Миноксидил назначают через рот для лечения тяжелой злокачественной гипертонии, устойчивой к другим лекарствам. Рефлекторная тахикардия может быть тяжелой и нуждается в дополнительном назначении мочегонных и b-блокаторов. Миноксидил вызывает серьезную задержку Na+ и воды, приводя к избыточному объему плазмы, отекам и застойной сердечной недостаточности. [ Примечание. Лечение миноксидилом вызывает также гипертрихоз (рост волос на теле). Это лекарство сейчас используют местно для лечения облучения (потери волос).
VI. Гипертонический криз
Гипертонический кризис встречается редко, но это ситуация, угрожающая жизни, при которой диастолическое давление крови достигает 150 мм рт.столба у относительно здоровых людей или 130 мм рт. столба у людей предшествовавшими осложнениями, такими, как эпцефалопатия, кровоизлияние в мозг, недостаточность левого желудочка или стеноз аорты. Цель лечения – быстрое снижение кровяного давления.
А. Натрия нитропруссид.
Введенный в вену нитропруссид вызывает выраженную вазодилатацию с рефлекторной тахикордией. Он способствует снижению АД у всех больных, несмотря на причину гипертонии. Лекарство оказывает слабое действие за пределами сосудистой системы. Действует в равной мере на гладкую мускулатуру артерий и вен. [ Примечание. Поскольку нитропруссид также действует на вены, он может снижать преднагрузку]. Нитропруссид быстро метаболизируется ( t ½ = минуты ), поэтому необходимо продолжающееся вливание для поддержания гипотензивного действия.
Натрия нитропруссид обладает незначительными побочными эффектами за исключением гипотонии, вызванной его передозировкой. При метаболизме нитропруссида образуется пон цианида, однако, токсичность цианидом редкая. Ее лечение-вливание родонита (естественного фермента митохондрий, катализирующего реакцию цианида с тиосульфатом c образованием тиоцианата, который менее токсичен и выводится почками. [ Примечание. Отравление нитропруссидом развивается при его приеме через рот, он гидролизует до цианида].
В. Диазоксин.
Диазоксин – прямо действующий артериолярный вазодилататор.Его сосудистые эффекты напоминают таковые гидралазина.Больным с коронарной недостаточностью диазоксид вводят внутривенно с b-блокатором, который нивелирует рефлекторную активацию сердца. Диазоксид полезен для лечения гипертонического криза, особенно злокачественной гипертонии, гипертонической энцефальпатии и эклампсии. Чрезмерная гипотония – наиболее серьезное проявление его токсичности.