I. Обзор.
В противоположность скелетной мышце, которая сокращается только тогда, когда получает стимулы, сердце содержит специализированные клетки, которые обладают автоматизмом, поэтому они могут генерировать ритмичные потенциалы действия в отсутствие внешних стимулов. Эти “пейсмекерные” клетки отличаются от других клеток миокарда способностью медленно, спонтанно деполяризоваться во время диастолы (фаза 4), вызванной внутренним положительным переносом Na+. Эта деполяризация возникает в синоатриальном узле (место возникновения потенциала действия в норме) и снижается во время нормального пути проводимости через атрио-вентрикулярный узел к пучку Гисса и системе Пуркинье. Образование дисфункционального импульса или проведение некоторого числа импульсов с других участников в сердце может вызвать ненормальный сердечный ритм. Управление сердечной аритмией заключается в уменьшении или отмене частоты возникновения биений из участков других, чем сино-атриальный узел (источник биений) и с восстановлением или приближением к нормальному синусному ритму. На рисунке 17.1 суммированы лекарства, используемые для лечения сердечных аритмий.
II. Причины аритмий.
Большинство аритмий возникают при изменении генерации импульса, приводящего к повышению или ненормальному автоматизму, или при ненормальной проводимости импульса, которая может привести к возвратному феномену.
А. Ненормальности в генерации импульса.
1. Повышение нормального автоматизма. Сино-атриальный узел обладает быстрой фазой 4 деполяризации, поэтому демонстрирует высокую частоту разрядов, чем в других пейсмекерных клетках, обладающих автоматизмом. Сино-атриальный узел, поэтому, в норме является местом возникновения сокращения миокарда, и латентные пейсмекеры деполяризуются импульсами, приходящими из сино-атриального узла. Кроме того, если участники сердца другие, чем сино-атриальный узел, повышают свой автоматизм, они могут генерировать конкурирующие импульсы с возникновением аритмии.
2. Ненормальный автоматизм. Повреждение клеток миокарда, например, при гипоксии или дисбалансе К+ могут оставаться частично деполяризованными во время диастолы. Эти клетки могут, поэтому достигать порога разряда раньше, чем нормальные клетки и могут вызывать ненормальные автоматические разряды.
3. Действие лекарств на автоматизм. Большинство антиаритмических агентов подавляют автоматизм (1) путем снижения наклона фазы 4 (диастолической) деполяризации и/или (2) путем увеличения порога разряда менее отрицательного напряжения.
Такие лекарства вызывают снижение частоты разряда – эффект, который более выражен в клетках с эктопической пейсмекерной активностью, чем в нормальных клетках.
В. Нарушения проводимости импульса.
1. Обратный вход. Импульсы от высших пейсмекерных центров в норме проводятся в нижние пути, которые разветвляются для активации свей поверхности желудочков.
Феномен, называемый reentry, может произойти, если однонаправленная блокада, вызванная повреждением миокарда или удлинением рефрактерного периода, приводящая к ненормальному пути проведения. Рассматривая одно волокно Пуркинье с двумя путями проведения к мышце желудочков. В норме импульс проходит вниз по обеим ветвям проводящего пути. Кроме того, если повреждение миокарда приводит к однонаправленной блокаде, импульс может проходить вниз только по пути #1. Если блокада в пути #2 только прямо вперед, импульс может проходить ретроградным путем через путь #2 и reenter через точку бифуркации. Этот короткий круговой путь приводит к перевозбуждению сердечной мышцы, вызывая преждевременное сокращение или поддерживаемую желудочковую аритмию.
2. Действие лекарств на ненормальную проводимость. Антиаритмические вещества предотвращают обратный вход каждого, улучшая проводимость в ненормальном пути (превращая однонаправленную блокаду к нормальной предстоящей проводимости) или замедляя проводимость и/или повышая рефрактерный период, переводя однонаправленную блокаду в двунаправленную блокаду. Обратный вход наиболее часто вызывает аритмию и может случаться на любом уровне проводящей системы сердца.
III. Класс I противоаритмических лекарств.
Хотя эта классификация неудобная, она не полностью ясно очерчена, поскольку многие лекарства обладают действием, характерным для более чем одного класса или образуют активные метаболиты с различным классом действия. Класс I противоаритмических лекарств действует путем блокирования натриевых каналов, чувствительных к напряжению по тому же механизму, характерному для местных анестетиков. Снижение скорости вхождения Na+ замедляет скорость начала (подъема) фазы “0” потенциала действия. [Примечание: в лечебных дозах эти лекарства оказывают слабое действие на покоящуюся, полностью поляризованную мембрану.] Класс I антиаритмических лекарств, поэтому, в общем случае снижает возбудимость и степень проводимости.
А. Применение – зависимость.
Лекарства I класса связываются наиболее быстро с натриевыми каналами, которые открыты; поэтому эти лекарства в значительной степени блокируют, когда каналы часто открыты. Эта способность называется применение-зависимость (или состояние-зависимость) и делают эти лекарства способными блокировать клетки, которые разряжаются с ненормально высокой частотой без вмешательства в нормально низкую частоту биения сердца. Класс I лекарств подразделяется на 3 группы, согласно их влияния на продолжительность потенциала действия. Класс IА веществ замедляет скорость подъема потенциала действия и удлиняет эффективный желудочковый рефрактерный период, поэтому замедляет проводимость. Они имеют промежуточную скорость, связанную с активацией/инактивацией натриевых каналов, и промежуточную скорость диссоциации покоящихся каналов (рис. 17.4). Класс IВ лекарств оказывает слабое действие на скорость деполяризации, но скорее они снижают длительность потенциала действия, сокращая реполяризацию. Они быстро взаимодействуют с натриевыми каналами. Класс IC веществ быстро угнетают скорость подъема мембранного потенциала действия и, поэтому, они вызывают выраженное замедление проводимости, но показывают слабое действие на продолжительность потенциала действия мембраны или желудочковый эффективный рефрактерный период. Они медленно связываются с натриевыми каналами.
В. Хинидин.
Хинидин – прототип лекарств класса IА. В высоких дозах он даже может вызвать нарушения ритма, которые могут приводить к смертельной фибрилляции желудочков. Поскольку хинидин потенциально токсичен, такие антагонисты кальция, как верапамил, повышают возвращают это лекарство для клинического применения.
1. Механизм действия. Хинидин связывается с открытым натриевым каналом и инактивирует его и предотвращает выход Nа+, поэтому замедляется быстрое движение вверх во время фазы “0”. Он также снимает наклон фазы и спонтанной деполяризации. Комбинированное действие вместе приводит к эффективной блокаде натриевых каналов, то есть хинидин действительно повышает собственное связывание с натриевым каналом, повышая продолжительность потенциала действия, поэтому вызывает более долгое открытие канала, позволяя лекарству больше связываться.
2. Действие. Хинидин ингибирует эктопические аритмии и желудочковые аритмии, вызванные повышением нормального автоматизма. Хинидин также предотвращает reentry аритмии, вызывая двухстороннюю блокаду путем снижения ответа мембраны и удлинения эффективного рефрактерного периода. Лекарство обладает слабым действием на нормальный автоматизм. [Примечание: хинидин может вызвать тахикардию у здоровых людей, поскольку он обладает атропиноподобным действием.]
3. Лечебное применение. Хинидин используют для лечения различных аритмий, включая предсердные, предсердно-желудочкового соединения и желудочковые тахиаритмии. Хинидин используют для сохранения синусового ритма после прямого текущего кардиопревращения трепетания предсердий или фибрилляции и предотвращает частоту желудочковой тахикардии.
4. Фармакология. Хинидина сульфат быстро и почти полностью всасывается после приема через рот.
5. Нежелательные эффекты. Потенциальные нежелательные эффекты хинидина (или других противоаритмических средств) – усиление аритмии. Хинидин может вызвать сино-атриальную или атрио-вентрикулярную блокаду или асистолию. В токсических количествах лекарство может вызвать желудочковую тахикардию. Кардиотоксическое действие может быть спровоцировано гиперкалиемией. Хинидин может повысить равновесное состояние концентрации дигоксина путем вытеснения дигоксина из участков связывания в тканях. Тошнота, рвота и понос часто наблюдаются. Большие дозы могут вызвать симптомы хинидизма, например: расплывчатое изображение, звон в ушах, головная боль, дезориентацию и психоз. Лекарство обладает средней …-адреноблокирующей активностью, также как и атропиноподобным действием.
1. Действие. Это лекарство класса IА – производное местного анестетика прокаина обладает действием, сходным с таковым хинидина.
2. Фармакология. Прокаинамид всасывается после приема через рот. [Примечание: внутривенный путь редко используется, поскольку встречается гипотония, если лекарство вливают слишком быстро.] Прокаинамид обладает относительно коротким (2-3 часа) периодом полужизни. Часть лекарства ацетилируется в печени до N-ацетилпрокаинамида, который обладает слабым действием на максимум поляризации волокон Пуркинье, но удлиняет время потенциала действия. Поэтому N-ацетилпрокаинамид обладает свойствами лекарств класса III. Он выводится почками, и дозу прокаинамида необходимо регулировать у больных с почечной недостаточностью.
3. Нежелательные эффекты. При хроническом применении прокаинамид вызывает высокую частоту нежелательных эффектов, включая обратимый волчаночно эритематозо-подобный синдром, который развивается у 25-30% больных. Токсические концентрации прокаинамида могут вызвать асистолию или
С. 165
индуцировать желудочковые аритмии. Побочные эффекты со стороны ЦНС включают депрессию, галлюцинации и психоз. С этим лекарством ЖКТ непереносимость наблюдается менее часто, чем с хинидином.
D.Дизопирамид.
1.Действие. Это класс лекарств IА, обладающий действием, сходным с хинидином. Дизопирамид вызывает отрицательное инотропное действие, которое сильнее, чем слабый эффект, вызываемый хинидином и прокаинамидом, и не похожее на последние лекарства, дизопирамид вызывает сокращение периферических сосудов. Лекарство может вызывать клинически важное снижение сократимости миокарда у больных с предвыходящим повреждением функции левого желудочка. Дизоприамид используется для лечения желудочковой аритмии как замена прокаинамиду или хинидину.
2.Фармакология. Примерно половина лекарства, принятого через рот, выводится почками в неизмененном виде. Примерно 30% лекарства превращается в печени в менее активный моно-N-деалкилированный метаболит.
3. Нежелательные эффекты. Дизопирамид обладает антихолинергической активностью, например, сухость во рту, задержка мочеотделения, расплывчатое изображение и запоры.
Е. Лидокаин.
Лидокаин – лекарство класса IВ. Вещества IВ быстро связываются и отделяются от натриевых каналов. Поэтому действие агентов класса IВ проявляется, когда клетка сердца деполяризована или быстро разряжается. [Примечание: класс лекарств IВ особенно полезен в лечении желудочковых аритмий.]
1. Действие. Лидокаин как анестетик, вызывает снижение фазы “0” потенциала действия. Он, поэтому, укорачивает продолжительность потенциала действия. В отличие от хинидина, лидокаин подавляет ненормальный автоматизм. Подобно хинидину, лидокаин отменяет желудочковую reentry.
2. Лечебное применение. Лидокаин полезен в лечении желудочковых аритмий, возникающих при ишемии миокарда, таких, которые наблюдаются во время инфаркта миокарда. Лекарство не замедляет проводимость и, поэтому, оказывает слабое действие на предсердные или предсердно-желудочковые соединения аритмии.
6. Фармакология. Лидокаин вводят в вену, поскольку он подвергается интенсивной трансформации в печени при первичном прохождении, которое наблюдается при приеме через рот. Лекарство деалкилируется и выводится почти полностью печенью, следовательно, вводимая доза должна быть отрегулирована у больных с дисфункцией печени.
7. Нежелательные эффекты. Лидокаин имеет довольно широкий интервал от токсичного к лечебному действию, обладает слабым повреждающим действием на функцию левого желудочка и обладает отрицательным инотропным действием. Действие на ЦНС включает сонливость, неотчетливую речь, паристерии, возбуждение, смятение и судороги; также могут возникнуть сердечные аритмии.
Эти лекарства класса IВ, которые действуют подобно лидокаину. Эти вещества можно вводить через рот. Максилетин применяют для хронического лечения желудочковых тахиаритмий. Токаинид обладает токсичностью для легких, которая может приводить к фиброзу легких.
Это противоэпилептическое средство обладает противоаритмическими свойствами, сходными с таковыми лидокаина. Фенитоин полезен при аритмиях, вызванных препаратами дигиталиса, и его иногда используют для лечения детей с желудочковыми аритмиями.
Н. Флекаинид.
Флекаинид – лекарство класса IС. Это лекарство медленно отделяется от покоящихся натриевых каналов и обладает видным действием даже при нормальной частоте сокращений сердца. Эти лекарства применяются только при устойчивых желудочковых аритмиях.
1. Действие. Флеканид подавляет фазу “0” движения вверх в волокнах Пуркинье и миокарде. Это вызывает значительное замедление проводимости во всех тканях сердца с большим эффектом на продолжительность потенциала действия и рефрактерность. Автоматизм сокращается путем увеличения потенциала порога быстрее, чем снижение в наклоне фазы и деполяризации.
2. Лечебное применение. Флеканид полезен при лечении упорных желудочковых аритмий. Он, в частности, полезен для подавления преждевременного сокращения желудочков. Флеканид обладает отрицательным инотропным действием и может провоцировать застойную сердечную недостаточность.
3. Фармакология. Флеканид после приема через рот всасывается, претерпевает минимальную биотрансформацию и имеет период полужизни 16-20 часов.
4. Нежелательные эффекты. Флеканид может вызвать головокружение, расплывчатое изображение, головную боль и тошноту. Подобно другим лекарствам класса IС, флеканид может провоцировать preexisting аритмии или индуцировать угрожающую жизни желудочковую тахикардию, которая устойчива к лечению.
I. Энкаинид и пропафенон.
Эти лекарства класса IС обладают действием, сходным с таковым флекаинида. Пропафенон и энкаинид, подобно флекаиниду, замедляют проводимость во всех тканях сердца и значительно широкий спектр противоаритмических веществ.
IV.Класс II антиаритмических лекарств.
Класс II противоаритмических веществ включает …-адренергические антагонисты. Эти лекарства ослабляют фазу 4 деполяризации, поэтому угнетают автоматизм, удлиняют атрио-вентрикулярную проводимость и снижают частоту сердечных сокращений и сократимость. Эти вещества полезны для лечения тахиаритмии, вызванной повышением симпатической активности. Они также используются при трепетании и фибрилляции предсердий и reentrant тахикардии атрио-вентрикулярного узла.
А.Пропранолол.
Пропранолол уменьшает частоту внезапных смертельных аритмий после инфаркта миокарда (наиболее частая причина смерти в этой группе больных). Частота смертельных исходов в первый год после сердечного приступа значительно снижается под влиянием пропранолола, частично по причине его способности предотвращать желудочковые аритмии.
В.Метапролол и пиндолол.
Пропранолол - …-адренергический антагонист, который широко используется в лечении сердечных аритмий. Кроме того, …-специфические лекарства, такие, как метопролол снижают риск бронхоспазма и лекарства с частичной агонистической активностью, такие как пиндолол могут снижать частоту сердечной недостаточности.
Эсмолол – очень коротко действующий …-блокатор для внутривенного введения при острой аритмии во время хирургических вмешательств.
IV. Класс III антиаритмических лекарств.
Класс III веществ, блокирующих К+-каналы и, поэтому, уменьшающих ток калия наружу, что приводит к реполяризации клеток сердца. Эти вещества удлиняют продолжительность потенциала действия без изменения фазы “0” деполяризации или потенциала покоя мембраны. Взамен они удлиняют эффективность рефрактерного периода.
1.Действие. Бретилий отличается от первого класса антиаритмических лекарств тем, что он не замедляет подъем фазы “0” потенциала действия сердца и не сокращает наклон фазы 4 спонтанной деполяризации. Бретилий обладает прямым и не прямым электрофизиологическим действием, большинство которых удлиняют рефрактерный период и повышают интенсивность электрического потока, необходимого для вызывания фибрилляции желудочков в системе Гисса-Пуркинье.
2.Лечебное применение. Бретилий является средством резерва при угрожающих жизни желудочковых аритмиях, особенно recurrent желудочковой фибрилляции или тахикардии.
3.Фармакология. Бретилий плохо всасывается из ЖКТ и, поэтому, обычно вводится парентерально. Лекарство выводится с мочой в неизмененном виде, и у больных с дисфункцией почек доза должна быть отрегулирована.
4.Нежелательные эффекты. Бретилий может вызвать тяжелую ортостатическую гипотонию.
В.Амиодарон.
1. Действие. Амиодарон содержит йод и он по структуре похож на тироксин. Он обладает комплексным действием, характерным для классов I, II, III и IV. Его преобладающее действие – удлинение продолжительности потенциала действия и рефрактерного периода. Амиодарон обладает как противостенокардическим, так и антиаритмическим действием.
2. Лечебное применение. Амиодарон эффективен в лечении устойчивой наджелудочковой и желудочковой тахиаритмии. Его клиническая польза ограничивается его токсичностью.
3. Фармакология. Амиодарон частично всасывается после приема через рот. Лекарство имеет необычайно длинный период полужизни несколько недель. Полные клинические эффекты могут не развиваться в течение 6 недель после начала лечения.
4. Нежелательные эффекты. Амиодарон обладает различными токсическими эффектами. После длительного применения у более чем половины больных, получавших лекарство, проявляются побочные эффекты, достаточно тяжелые для прекращения его дальнейшего использования. Некоторые из наиболее частых эффектов включают интестинальный фиброз легкого, непереносимость со стороны ЖКТ, дрожь, шаткая походка, головокружение, гипер- или гипотиреоидизм, токсичность со стороны печени, фотосенсибелизация, нефропатия, слабость мышц и голубой оттенок кожи, вызванный накоплением йода в коже.
V. Класс IV противоаритмических средств.
Класс IV лекарств являются блокаторами кальциевых каналов. Они снижают перенос кальция внутрь клетки, приводя к снижению скорости фазы 4 спонтанной деполяризации и замедлению проводимости в тканях, зависимых от тока кальция, таких, как атриовентрикулярный узел. Хотя чувствительные к напряжению кальциевые каналы встречаются во многих других тканях, большие эффекты блокаторов кальциевых каналов реализуются на гладкой мускулатуре сосудов и в сердце. Верапамил обладает основным действием на сердце, чем на гладкие мышцы сосудов, в то время как нифедипин – блокатор кальциевых каналов – используется для лечения гипертонии, поскольку оказывает сильное действие на мышцы сосудов, чем на сердце. Дильтиазем обладает промежуточным действием.
А. Верапамил и дильтиазем.
1.Действие. Кальций входит внутрь клетки по каналам, чувствительным к напряжению и по управляемым рецептором каналам, которые контролируют связывание агонистов, таких, как катехоламины с мембранными рецепторами.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и дильтиазем – более эффективные против чувствительных к напряжению каналов, что вызывает снижение медленного внутреннего тока, который запускает сокращение сердца. Верапамил и дильтиазем связываются только с открытыми деполяризованными каналами, поэтому предотвращают реполяризацию, пока лекарство не диссоциирует из канала. Поэтому эти лекарства используются зависимо, поскольку вызываемая ими блокада более эффективная, когда биения сердца быстрые, чем нормально работающее сердце; кальциевые каналы имеют время для реполяризации, и связанное лекарство диссоциирует из канала до следующей проводимости биения. Путем снижения тока Са++ внутрь верапамил и дильтиазем замедляют проводимость и удлиняют эффективный рефрактерный период в тканях, зависимых от тока кальция, таких как атрио-вентрикулярный узел. Эти лекарства, поэтому, эффективны в лечении аритмий, которые должны пересекать кальций-зависимые ткани сердца.
5. Лечебное применение. Верапамил и дильтиазем – более эффективны против предсердных, чем желудочковых аритмий. Они полезны в лечении reentrant суправентрикулярной тахикардии и уменьшении сокращений желудочков, трепетании и фибрилляции предсердий. В дополнение, эти лекарства используются для лечения гипертонии и стенокардии.
6. Фармакология. Верапамил и дильтиазем всасываются после приема через рот. Верапамил интенсивно метаболизируется в печени, поэтому должна соблюдаться осторожность при введении этого лекарства больным с нарушением функции печени.
7. Нежелательные эффекты. Верапамил и дильтиазем обладают отрицательным инотропным действием и, поэтому, противопоказаны у больных с preexisting угнетением функции сердца. Оба лекарства могут также вызывать снижение кровяного давления в результате расширения периферических сосудов.
VII. Другие противоаритмические средства.
А. Дигоксин.
Дигоксин укорачивает рефрактерный период в клетках миокарда предсердий и желудочков, в то время как удлиняется эффективный рефрактерный период и ослабляется скорость проведения в волокнах Пуркинье. Дигоксин используют для контроля скорости ответа желудочков при фибрилляции предсердий и трепетании. В токсических концентрациях дигоксин вызывает появление эктопических участков возникновения сокращений сердца, которые могут приводить к желудочковой тахикардии и фибрилляции. [Примечание: эта аритмия лечится лидокаином или фенитоином.] На рисунке 17.10 суммировано терапевтическое применение противоаритмических лекарств.