Обзор
Нейролептики (также называемые антишизофреническими лекарствами, антипсихотическими лекарвтсвами или большими транквилизаторами) используются, преимущественно, для лечения шизофрении, но они также эффективны при других возбужденных психических состояниях, таких ,как мания или бред. Нейролептики являются конкурентными ингибиторами различных рецепторов, но их антипсихотическое действие отражает конкурентную блокаду доминантных рецепторов. Нейролептики отличаются по силе действия, но не одно лекарство клинически более эффективно, чем другие. Кроме того, существует тенденция совместного применения лекарств с высокой силой действия, таких, как тиотиксен, галоперидол и флуфеназин. Хлорпромазин – прототип нейролептиков, используется редко, поскольку обладает частыми серьезными побочными эффектами. Нейролептики не целебные и не элиминируют, основание думать расстройства, но часто позволяют допускать психически больных людей к деятельности в поддерживающей окружающей среде.
II. Шизофрения.
Шизофрения – частный случай психозов, при которых расстройства психики вызваны некоторыми нарушениями функции мозга. Она характеризуется иллюзиями, галлюцинациями (часто в форме голосов) и мыслительными или речевыми расстройствами. Такие психические расстройства общие огорчениям встречаются примерно в 1% случаев популяции или примерно с одинаковой частотой как сахарный диабет. Болезнь часто первоначально поражает людей во время юности и протекает хронически и лишает возможности расстройство. Шизофрения имеет выраженный компонент и, возможно, отражает некоторую фундаментальную биохимическую ненормальность, возможно сверактивность мезолимбических допаминэргических нейронов.
III. Нейролептики могут быть разделены на 4 большие группы, основанные на структуре лекарств.
Эта классификация очень важна, поскольку в пределах каждой химической группы различные стороны цепи имеют глубокие эффекты на силу действия лекарств. Управление расстройствами психики типично может быть достигнуто знакомством с эффектами одного или двух лекарств в каждом классе.
А. Способ действия.
1. Блокирование активности доминантных рецепторов в мозге: Все нейролептики блокируют доминантные рецепторы в мозге и на периферии.
Позже были обнаружены 2 типа допаминовых рецепторов: Д1 – рецепторы, которые активируют аденилатциклазу и Д2 – рецепторы, которые ингибируют аденилатциклазу. Нейролептики связываются с обоими типами допаминовых рецепторов. Кроме того, клиническая эффективность нейролептиков тесно коррелирует с их способностью блокировать Д2- рецепторы в мезолимбической системе мозга. Д1- допаминергические рецепторы блокируются только при высоких концентрациях нейролептиков. Действие нейролептиков предотвращается веществами, которые повышают концентрацию допамина, например, лекарством L-допа и амфетаминами.
В. Действие.
Антипсихотическое действие нейролептиков выражается в блокаде допаминовых рецепторов. Кроме того, многие эти вещества также блокируют холинергические, адренергические и гистаминовые рецепторы, вызывая различные побочные эффекты, не связанные с антидопаминовой активностью.
Поэтому побочные эффекты этих лекарств отражают недостаточно абсолютную специфичность к допаминовым рецепторам.
1. Антипсихотическое действие: Нейролептики уменьшают галлюцинации и возбуждение при шизофрении путем блокирования допаминовых рецепторов в мезолимбической системе мозга. Эти лекарства также обладают успокаивающим действием и сокращают спонтанные физические движения. В противоположность депрессантам ЦНС, таким, как барбитураты, нейролептики не угнетают внутриклеточную функцию больных и минимальную двигательную несогласованность.
Для антипсихотического действия обычно необходим прием в течение нескольких недель. Это наводит на мысль, что лечебные эффекты связаны со вторичными изменениями в кортикостриальных путях.
2. Экстрапирамидное действие. Симптомы паркинсонизма, aka hisia (двигательное беспокойство), медленная дискинезия (неподходящее положение шеи, туловища, частей тела) встречаются при длительном лечении. Блокада допаминовых рецепторов в нигро-стриальных путях вызывает, возможно, эти нежелательные симптомы паркинсонизма.
3. Противорвотное действие: За исключением тиоридазина, большинство нейролептиков обладают противорвотным действием, которое опосредовано блокадой Д2-допаминовых рецепторов хеморецепторной триггерной зоны продолговатого мозга. На рисунке 13.4 суммировано противорвотное применение нейролептиков, вместе с лечебным применением других лекарств, которые направлены против тошноты.
4. Притивомускариновое действие. Все нейролептики, особенно тиоридазин и хлорпромазин обладают антихолинергическим действием, включающим расплывчатое восприятие предметов, сухость во рту, успокоение, смущение и ингибирование гладких мышц ЖКТ и мочевыводящей системы, приводящей к запорам и задержке мочеотделения.
5. Блокада a-адренергических рецепторов: Блокада этих рецепторов вызывает ортостатическую гипотонию и чувство головокружения.
6. Гипотермия: Нейролептики изменяют терморегуляторные механизмы и могут вызывать пойкилотермию.
7. Эндокринные эффекты: В гипофизе нейролептики блокируют Д2-рецепторы, приводя к увеличению секреции пролактина
С. Лечебное порименение.
1. Лечение шизофрении: Нейролептики эффективны при лечении шизофрении. Не все больные отвечают на лечение и полная нормализация поведения происходит редко. Кроме того, у больных обычно снижаются галлюцинации и иллюзии.
2. Предотвращение тяжелой тошноты и рвоты: Нейролептики, за исключением тиоридазина полезны в лечении тошноты, вызываемой лекарствами. Тошнота, развивающаяся при волнении и беременности должна лечиться скорее успокаивающими и антигистаминными средствами, нежели этими сильными средствами. Скопаламин является наилучшим средством для лечения укачивания.
3. Агитационная депрессия: Нейролептики могут использоваться как транквилизаторы для управления возбуждением и взрывным поведением.
4. Другое: Нейролептики в комбинации с наркотическими аналгетиками используются для лечения хронической боли с тяжелой тревогой. Хлорпромазин используется для лечения неподатливой икоты. Дроперидол –компонент нейролептаналгезии. Прометазин – не очень хорошее антипси-хотическое средство, но он используется в лечении pruritus, поскольку обладает антигистаминными свойствами.
Д. Всасывание и метаболизм.
1. Всасывание, распределение и судьба: Для нейролептиков характерна вариабельность во всасывании после приема через рот. Эти вещества легко проникают в мозг и имеют большой объем распределения, хорошо связываются с белками плазмы и метаболизируются с образованием различных метаболитов в печени системой цитохрома Р450. Флуфеназина энантат и флупентиксола деканоат – длительно действующие (до 3-х недель) нейролептики вводятся инъекционно. Эти лекарства в возрастающих дозах используются для лечения амбулаторных больных и людей, которые неуступчивы. Кроме того, у около 30% этих больных развиваются экстрапирамидальные симптомы.
2. Толерантность. Нейролептики вызывают некоторую толерантность, но слабую физическую зависимость.
Е. Нежелательные эффекты.
Нежелательные эффекты нейролептиков встречаются практически у всех больных, а значительные – примерно у 80% (рис. 13.5).
1. Паркинсонические эффекты:
А). Ингибирование допаминергических нейронов в норме уравновешивается чрезмерной активацией холинергических нейронов. Блокирование допаминовых рецепторов нарушает это равновесие, вызывая чрезмерную активацию холинергической системы и, в результате, развиваются экстрапирамидные двигательные расстройства. Кроме того, если холинергическая активность также блокирована, устанавливается новое, на значительно более низком уровне равновесие и экстрапирамидные проявления снижаются. Это может быть достигнуто введением таких антихолинергических лекарстив, как бензтропин. Терапевтический обмен слабых экстрапирамидных эффектов в обмен на побочные эффекты парасимпатической блокады. [Примечание: Часто паркинсоническое действие упорно, несмотря на назначение антихолинергических средств].
Б). Те же самые лекарства, которые демонтрируют сильную антихолинергическую активность, такие, как тиоридазин вызывают слабые экстрапирамидные расстройства, поскольку холинергическая активность сильно угнетена. Этот контраст с галоперидолом и флуфеназином, которые обладают низкой антихолинергической активностью и вызывают экстрапирамидные эффекты из-за преимущественного блокирования допаминергической трансмиссии без блокирования холинергической активности.
С). Клозапин обладает слабым потенциалом для вызывания экстрапирамидных симптомов и с незначительным риском медлительной ? дискинезии. Лекарство лучше галоперидола и хлорпромазина в лечении симптомов шизофрении. Клозапин может вызывать угнетение костного мозга и сердечно-сосудистые побочные эффекты. Клозапин может быть полезным у больных, которые устойчивы к традиционному лечению.
2. Запоздалая дискинезия:
А. Длительное лечение нейролептиками может вызвать двигательные расстройства. У больных проявляются непроизвольные движения, включающие латеральные движения челюстей и “кошачье питье” – жесты языка. С удлинением времени после прекращения лечения нейролептиками эти симптомы уменьшаются или исчезают в течение 3 недель. Кроме того, у некоторых лиц дискинезия необратимая и упорная после прекращения лечения.
Б. Запоздалая дискинезия является результатом увеличения количества попаминергических рецепторов, которые синтезируются в ответ на длительную болкаду допаминовых рецепторов. Это делает нейроны сверхчувствительными к действию допамина и позволяет на допаминергический вход к этим структурам отвечать холинергическим входом, вызывая чрезмерные движения у больных.
3. Угнетение ЦНС: Регистрируется сонливость, обычно в течение первых 2-х недель лечения. Иногда встречается замешательство.
4. Антимускариновое действие: Нейролептики часто вызывают сухость во рту, заадержку мочеотделения, запоры и потерю аккомодации.
5. Ортостатическая гипотония: Нейролептики блокируют a-адренорецепторы, приводящие к снижению кровяного давления и развитию ортостатической гипотонии.
6. Эндокринные расстройства: Нейролептики угнетают гипоталамус, вызывая аменорею(исчезновение менструаций) галакторею, инфертильность и импотенцию.
7. Предосторожности и противопоказания:
А. Острое возбуждение в сочетании и симптомами отмены от алкоголя или другим лекарствам могут быть провоцированы нейролептиками. Для стабилизации необходимы простые успокаивающие, такие, как бензодиа-зепины.
Б. Хлорпромазин противопаказан у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку лекарство может привести к аритмиям.
С. Нейролептики могут провацировать эпилепсию.