1. Классификация.
2. Сульфаниламиды: определение, классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики; применение, побочное действие.
3. Фармакологическая характеристика производных хинолина (8-оксихинолина и хинолонов разных поколений). Побочные эффекты, применение.
4. Фармакологическая характеристика производных нитрофурана, нитроимидазола и хиноксалина (механизм и спектр действия, побочные эффекты, применение).

Сульфаниламиды.
Классификация.
Строение и механизм действия.
Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту и полагаются на свою способность синтезировать фолат из ПАБК и птеридина. В противоположность, человек не способен синтезировать фолиевую кислоту и получает фолат преимущественно как витамин с пищей. Структура сульфаниламидов похожа на ПАБК, и они конкурируют с этим субстратом за фермент дигидроптероатсинтетазу, что предотвращает синтез бактериальной фолиевой кислоты. Это лишает клетку необходимого кофактора для синтеза пуринов, пиримидинов и аминокислот. Рост бактерий останавливается.

Сульфаниламиды не влияют на бактерий, использующих готовую фолиевую кислоту, а также на клетки млекопитающих.
Антибактериальный спектр.
Сера, включенная в комбинацию сульфометоксазола с триметопримом, бактериостатична. Подавляют рост Грам (-) и Грам (+) микроорганизмов. Активны против отдельных энтеробактерий, хламид и нокардий.
Сульфадиазин в комбинации с ингибитором фолатредуктазы пириметамином эффективен при химиотерапии токсоплазмозов. За исключением комбинации сульфаметоксазол, триметоприм, сульфаниламиды как лекарства первого выбора применяются редко. Есть более мощные антибиотики.
УСТОЙЧИВОСТЬ.
Устойчивость бактерий к сере может возникать при переносе плазмиды или при случайных мутациях. Устойчивость обычно необратимая и может быть обусловлена следующими тремя механизмами:
1. ПОВРЕЖДЕНИЕ ФЕРМЕНТА. Бактериальная дигидроптероатсинтетаза может подвергаться повреждению, приводящему к снижению сродства к серосодержащим лекарствам. Поэтому сульфаниламид становится менее эффективным конкурентом ПАБК.
2. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ ИНАКТИВАЦИИ сульфаниламида. Способность бактерий к инактивации сульфаниламида может повышаться.
3. УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ СИНТЕЗА ПАБК. Образование природного субстрата ПАБК микроорганизмом может повышаться путём селекции или мутации.
ФАРМАКОЛОГИЯ.
1. ВВЕДЕНИЕ. Большинство сульфаниламидов хорошо всасываются после назначения через рот и проникают в ликвор. СУЛЬФОСАЛАЗИН резервирован для лечения хронического воспаления кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита), поскольку он не всасывается из ЖКТ. Внутривенно применяемые сульфаниламиды обычно резервируются для больных, которые не способны принимать препараты через рот.
2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ.
А. Сульфаниламиды распределяются в водной фазе организма и хорошо проникают в цереброспинальную жидкость даже при отсутствии воспаления. Проходят и через плацентарный барьер.
В. Частично связываются с альбумином плазмы.
3. МЕТАБОЛИЗМ. Сульфаниламиды ацетилируются. Возможна и глюкуроконъюгация. Метаболиты лишены противомикробной активности, но обладают потенциалом для токсичности. Они выпадают в осадок в моче при нейтральной или кислой рН, вызывая кристалурию (“образование камней”) и, поэтому, потенциально нефротоксичны (рисунок 29.4).
4. ЭКСКРЕЦИЯ. Осуществляется путём клубочковой фильтрации. Т1/2 составляет от 5 до 11 часов. Для сульфадоксина – 7 – 9 дней. Нарушения функции почек вызывает накопление исходного вещества и его метаболитов.
Е. Побочное действие.
1. КРИСТАЛУРИЯ. Нефротоксичность развивается как результат кристалурии. Новые соединения – СУЛЬФИЗОКСАЗОЛ и СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ более растворимы при рН мочи, чем более старые сульфаниламиды (например, СУЛЬФАДИАЗИН) и обладают менее выраженной способностью вызывать кристалурию. Обильное питьё и подщелачивание мочи предотвращает кристалурию.
2. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ. Лихорадка, эозинофилия, покраснение кожи, ангионевротический отёк встречаются часто при пероральном применении. Глазные капли и специальные препараты для лечения ожогов безопасности. Редко вызывают синдром Стивенса – Джонсона. Это смертельная форма множественной эритемы, обусловленная повреждением кожи и слизистых.
ЖКТ. Тошнота, рвота.
3. НАРУШЕНИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ. Гемолитическая анемия встречается у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Так же встречаются гранулоцитопения и тромбоцитопения.
4. Желтуха. Встречается у новорождённых. Механизм: сульфаниламиды вытесняют билирубин из его центров связывания на сывороточном альбумине и он, в последующем, проникает в ЦНС.
5. УСИЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ. Преходящее усиление гипогликемического действия ТОЛБУТАМИДА или антикоагулянтного действия ВАРФАРИНА или БИСГИДРОКСИКУМАРИНА противосудорожных, как результат вытеснения их из центров связывания на альбумине.
6. Фотосенсибилизация.
7. Побочное действие комбинации триметоприм / сульфаметоксазол напоминает таковое сульфаметоксазола за исключением большей частоты развития дефицита фолата.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Сульфаниламиды образуют комплексы с формальдегидом и, поэтому, не должны назначаться больным, получающим МЕТЕНАМИН.
[Примечание. Метенамин в кислой моче высвобождает формальдегид и применяется как антисептик мочевыводящих путей.]

Характеристика отдельных препаратов.
Сульфаниламиды короткой и средней продолжительности действия.
Сульфизоксазол – вещество второй линии для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Сульфадиазин – наилучший сульфаниламид для лечения менингитов, поскольку накапливается в ликворе в высоких концентрациях.
Сульфаметоксазол. По свойствам напоминает сульфизоксазол и сульфадиазин.
Ш. ТРИМЕТОПРИМ.
Сильный ингибитор бактериальной дигидрофолатредуктазы, характеризуется антибактериальным спектром, сходным с
(рисунок – фармакология)
с сульфаниламидами. Его часто смешивают с СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛОМ.
А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Активная форма фолата – тетрагидро производное. Образуется при восстановлении дигидрофолатредуктазой. Этот фермент ингибируется ТРИМЕТОПРИМОМ, приводя к тому, что фолатные коферменты не могут участвовать в синтезе пуринов, пиримидинов и аминокислот.
Ингибирующее действие ТРИМЕТОПРИМА более выражено на бактериальную редуктазу, чем на фермент млекопитающих. Это его избирательная токсичность. [Примечание. Другие ингибиторы фолатредуктазы это: ПИРИМЕТАМИН (применяется с сульфаниламидами при паразитарных инфекциях), и МЕТОТРЕКСАТ (используется при химиотерапии рака).
В. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР.
Антибактериальный спектр сходен с таковым СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛА; кроме того, ТРИМЕТОПРИМ в 20 – 50 раз более сильнодействующий, чем сульфаниламид. ТРИМЕТОПРИМ может быть использован один при острой инфекции мочевыводящих путей.
С. УСТОЙЧИВОСТЬ.
Устойчивость Грамотрицательных бактерий обусловлена изменённой дигидрофолатредуктазой, которая менее чувствительна к лекарству.
Д. ФАРМАКОЛОГИЯ.
Фармакологические характеристики ТРИМЕТОПРИМА сходны с сульфаниламидами, но высокие концентрации достигаются в простатической жидкости. ТРИМЕТОПРИМ подвергается О-деметилированию.
Е. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
ТРИМЕТОПРИМ может вызвать эффекты недостаточности фолата, такие, как мегалобластическая анемия, лейкопения и гранулоцитопения. Эти реакции могут быть обращены одновременным назначением фолиевой кислоты, которая не проникает в бактерию.
III. КОТРИМОКСАЗОЛ.
ТРИМЕТОПРИМ наиболее часто смешивается с СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛОМ. Результат комбинации называется КОТРИМОКСАЗОЛ, обладающий более выраженной антимикробной активностью, чем эквивалентные количества каждого лекарства, применяемого отдельно. Комбинация удачная, поскольку фармакокинетика и антимикробный спектр двух лекарств очень близкие.

А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.
Синергичная антибактериальная активность КОТРИМОКСАЗОЛА – результат ингибирования им двух последовательных стадий синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛ ингибирует включение ПАБК в фолиевую кислоту, а ТРИМЕТОПРИМ предотвращает восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат (рисунок 29.5). КОТРИМОКСАЗОЛ проявляет более сильную антимикробную активность, чем один СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛ или ТРИМЕТОПРИМ (рисунок 29.6).
Наиболее эффективное соотношение лекарств в плазме: 20 частей СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛА и 1 часть ТРИМЕТОПРИМА.
В. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР.
Комбинация ТРИМЕТОПРИМ – СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛ обладает более широким спектром действия, чем сульфаниламиды (рис. 29.7).
С. УСТОЙЧИВОСТЬ.
Устойчивость к комбинации ТРИМЕТОПРИМ – СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛ развивается реже, чем устойчивость к каждому из лекарств в отдельности, поскольку для этого нужна устойчивость к обоим лекарствам.
Д. ФАРМАКОЛОГИЯ.
1. ВВЕДЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ. КОТРИМОКСАЗОЛ обычно назначается через рот. За исключением внутривенного введения больным с тяжёлой пневмонией, вызванной Pheumocystis carinii или больных, которые не могут принимать лекарство через рот. Возможен также приём в виде аэрозоля.
2. СУДЬБА. ТРИМЕТОПРИМ накапливается в относительно кислом окружении жидкости простаты и влагалища и этим объясняется эффективность комбинации ТРИМЕТОПРИМ – СУЛЬФОМЕТОКСАЗОЛ при инфекциях этих локализаций.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
1. ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ. Кожные проявления очень часты и могут быть тяжёлыми у старых больных.
2. ЖКТ. Тошнота, рвота, глосситы и стоматиты.
3. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ. Мегалобластическая анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Все эти эффекты могут быть обращены совместным введением ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ.
4. У больных пневмоцистной пневмонией часто развивается лихорадка, покраснение кожи, понос и/или панцитопению.
Сульфаниламиды длительного действия.
Сульфадоксин. Продается в комбинации с пириметамином, который ингибирует дигидрофолатредуктазу паразитов.
Примечание: 1) лечение малярии, вызванной устойчивым к хлорохину Plasmoolium falciparum; 2) токсоплазмоз; 3) профилактика и лечение пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом.
Сульфаниламиды, плохо всасываются из ЖКТ.
Сульфасалазин применяют для лечения язвенных колитов и очаговых энтеритов.
Сульфаниламиды для местного применения.
Серебра сульфадиазин и мафенид в виде глазных капель – для лечения раневых и ожоговых инфекций.
Призводные 8-оксихинолина.
Нитроксолин (5-НОК). Бактериостатичен.
Действие: эффективен против бактерий и простейших, некоторых дрожжеподобных грибков.
Применение. Инфекции мочевыводящих путей.
Побочное действие. Диспепсические расстройства.
Хинолоны

II. Хинолоны.
Старое лекарство – налидиксиновая кислота и новый фторхинолон норфлоксацин предназначены, главным образом, для лечения рецидивирующих инфекции мочевыводящих путей. Они накапливаются в моче и являются антисептиками мочевыводящих путей. Ципрофлоксацин эффективен не только для лечения инфекций мочевыводящих путей, но так же и системных бактериальных инфекций. Хинолоны бактерицидны, но они не эффективны против анаэробов.
А. Механизм действия.
Хинолоны уникально ингибируют удвоение бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий.
[Применчание. Топоизомеразы – ферменты, которые изменяют конфигурацию ДНК без изменения первичной структуры]. Поскольку ДНК-гидраза является отчетливой мишенью для антимикробного лечения, перекрестная устойчивость к другим, более часто используемым противомикробным средствам, редкая.
В. Противомикробный спектр. Бактерицидны к Грам (-), меньше к Грам (+). Не влияют на анаэробов.
Налидиксовая кислота. Эффективна против большинства
грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто вызывают инфекции мочевыводящих путей, в то время как большинство грамположительных микроорганизмов устойчивы.
2. Норфлоксацин более сильнодействующий, чем налидиксовая кислота и эффективен против грамотрицательных (включая Pseudomonas aeruginosa) и Грамположительных микроорганизмов. Он полезен в лечении осложненных и не ослажненных инфекций мочевыводящих путей и простатитов.
3. Ципрофлоксацин более сильнодействующий, чем норфлоксацин и обладает сходным противомикробным спектром (рис. 32.2).
Эффективные уровни в плазме достигаются против большинства инфекций. Исключение составляют энтерококковые и пневмококковые инфекции. Ципрофлоксацин особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая энтеробактерии и Грамотрицательные бациллы.
Ципрофлоксацин – хорошая замена более токсичных лекарств, таких, как аминогликозиды или лекарства, которым требуется парентеральное введение (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).
С. Устойчивость.
1. Налидиксовая кислота. Её клиническая польза ограничена из-за быстро появляющихся устойчивых штаммов. Устойчивость связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости встречается редко. Устойчивость обусловлена: 1) повреждением ДНК-гидразы или 2) снижением проницаемости лекарства в клетку бактерий.
2. Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Низкая частота развития устойчивых микроорганизмов.
Д. Фармакология.
1. Всасывание. Не смотря на структурное сходство, имеются различия в фармакокинетике хинолонов. Налидиксовая кислота и ципрофлоксацин хорошо всасываются после приема через рот, в то время как всасывается только 30 – 40 % оральной дозы норфлоксацина.
2. Распределение. Уровень в плазме свободной налидиксовой кислоты и норфлоксацина достаточен для лечения системных инфекций. Нилидиксовая кислота плохо распределяется в организме, ципрофлоксацин и норфлоксацин хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация налидиксовой кислоты в моче в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.
3. Метаболизм. Нилидиксовая кислота подвергается метаболизму в более сильнодействующий гидроксилированный продукт – 7-гидроксиналидиксовую кислоту, которая обуславливает её бактерицидное действие. Норфлоксацин и ципрофлоксацин метаболизируется до соединений со слабой противомикробной активностью.
4. Экскреция. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевание почек удлиняют период полужизни каждого лекарства. Норфлоксацин и ципрофлоксацин частично экскретируются с желчью и этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.
Е. Нежелательные реакции.
1) Налидиксовая кислота: тошнота, рвота и боли в области живота; мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка. Функция печени может нарушаться, если лечение продолжается дольше, чем 2 недели. Проблемы с ЦНС: от головной боли и недомогания до расстройств зрения – редкие.
2) Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Побочные эффекты, напоминающие таковые налидиксовой кислоты.
1. Проблема со стороны ЦНС: тошнота, головная боль и головокружение. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать норфлоксацин и ципрофлоксацин.
2. Нефротоксичность. Кристалурия отмечается у больных, получавших чрезмерные дозы (в 3 – 4 раза выше нормы).
3. Противопоказания. Лекарств необходимо избегать при беременности или детям меньше 8 лет, поскольку токсичность по отношению к хрящам была показана у неполовозрелых экспериментальных животных.
Пефлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, но не Грам (-) анаэробов.
Применение: инфекции дыхательных и мочевыводящих путей.
[Примечание: несовместим с хлором, например, с NaCl].
Ломефлоксацин. Наиболее активный фторхинолон. Содержит 2 атома фтора. Противопоказан беременным, кормящим матерям, детям и подросткам.
Офлоксацин. Эффективен против Грам (-) бактерий, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидов. Бактерициден.
Побочное действие. Кроме характерных для других хинолонов, возможна фотосенсибилизация, нарушение восприятия вкуса и запахов.
Взаимодейсвтия. Антациды снижают эффективность офлоксацина.
С. Нитрофуронтоин. Накапливается в моче. Используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных кишечной палочкой.
1. Механизм действия. Чувствительные бактерии восстанавливают до активного агента, который ингибирует различные ферменты и повреждает ДНК. Активность выше в мочевой кислоте.
2. Противомикробный спектр. Лекарство бактеристатично. Оно полезно против Escherichia coli, но другие распространенные Грамотрицательные бактерии мочевыводящих путей могут быть устойчивы. Грамположительные кокки чувствительны.
3. Устойчивость. Устойчивость наследственная. Она обусловлена неспособностью восстанавливать нитрогруппу в присутствии кислорода. Устойчивость не развивается во время лечения.
4. Фармакология. Всасывание после приема через рот полное. Лекарство быстро выводится путем клубочковой фильтрации. Наличие лекарства окрашивает мочу в коричневый цвет.
5. Нежелательные эффекты.
А. Расстройства ЖКТ. Эти побочные эффекты включают тошноту, рвоту и понос. Макрокристаллическая форма лучше переносится. Прием с пищей или молоком облегчает эти симптомы.
В. Острые пневмониты. Это серьезные осложнения. Другие лёгочные эффекты такие, как интерстициальный фиброз, могут встречаться у больных при длительном лечении.
С. Неврологические проблемы. Могут развиваться неврологические эффекты, такие, как головная боль, головокружение, нистагм и полиневропатии с демиелинизацией (падающая нога).
Д. Гемолитическая анемия. Лекарство противопоказано больным с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, новорожденным и беременным женщинам.
Окрашивает омочу в коричневый цвет.
Фуразолидон. Применение: инфекции тонкого кишечника, вызванные сальмонеллами, мигеллами, жиардиями.

Механизм действия: метронидазол проникает в микробную клетку, восстанавливается до активных метаболитов, которые: 1) ингибируют синтез ДНК; 2) нарушают строение ДНК. Обладает выраженным действием против простейших и анаэробов. Хорошо всасывается, широко распределяется, проникает в ликвор.
Показания. Анаэробные и смешанные инфекции (вагиниты, энтероколиты, абсцесс мозга, предоперационная подготовка толстого кишечника).
Побочные эффекты: тошнота, понос, стоматит, поражение периферических нервов.
Взаимодействия. Тетурамоподобное действие при приеме с алкоголем.
Производные хиноксалина.


Спектр – широкий.
Применение: тяжелые гнойные инфекции, только в условиях стационара.
Противопоказания: детям.
Побочные эффекты: диспепсии, головокружения, озноб, судороги.