Цель лекарственной терапии - предупреждение или лечение бо-
лезней. Для этого врач должен знать время начала эффекта ле-
карств, выраженность этого эффекта или силу действия лекарств и
продолжительность этого действия. Эти показатели зависят от че-
тырёх основных фармакокинетических параметров: всасывания, расп-
ределения, метаболизма и выделения лекарств.
А. Путь введения лекарств.
Путь введения определяется лечебной целью (например желани-
ем быстрого начала действия или необходимостью длительного дейс-
твия) и первичными свойствами применяемого лекарства .Существу-
ют 2 основные пути введения лекарства:энтеральный - через ЖКТ
и парентеральный минуя ЖКТ, часто с повреждением покровов .
1.Через рот. .Назначение лекарства через рот - наиболее широко
используемый путь введения,но при его использовании замедляется
попадание лекарств в ткани-мишени. Некоторые лекарства всасываются в же-
лудке, однако в 12-перстной кишке более выраженное кровообра-
щение и большая всасывательная поверхность.
Примечание: Большинство лекарств, всосавшихся в желудочно-кишеч-
ном тракте, попадает в печеночно-портальную циркуляцию и проникает
в печень до распределения в общем кровотоке.
2.Под язык: Помещенное под язык лекарство прямо попадает в
системный кровоток.Введение веществ этим путем имеет преимущест-
во,поскольку они обходят печень и не обезвреживаются посредством
метаболизма в этом органе. Однако невозможен приём лекарств с
неприятными органолептическими качествами Примечание: Первона-
чальный метаболизм в печени снижает эффективность многих ле-
карств,принимаемых через рот.Например,более,чем 90% нитроглице-
рина разрушается во время однократного прохождения через печень.
3.В прямую кишку: 90% оттекающей от прямой кишки крови попада-
ет в нижнюю полую вену,минуя печень,поэ-
тому скорость биотрансформации лекарств,метаболизирую-
щихся в печени снижается.Оба пути:под язык и через прямую кишку имеют до-
полнительные преимущества,так как исключают разрушение лекарств
ферментами кишечного эпителия или при низких значениях рН в же-
лудке, когда лекарственное средство сильно ионизировано и плохо
всасывается.
Примечание: Введение в просвет прямой кишки также полезно,если
лекарства вызывают рвоту при приеме через рот или если у больно-
го уже рвота, при бессознательном состоянии, у детей. Однако не-
гигиеничность этого пути, невозможность его использования на ра-
боте, в пути, а также при заболеваниях прямой кишки ограничивают
его широкое применение.
Б. Парентеральный . - минуя ЖКТ, чаще с нарушением целостности покро-
вов тела).
Парентеральное применение используется для лекарств,которые
плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и для веществ,та-
ких как инсулин,которые разрушаются в желудочно-кишечном трак-
те.Парентеральное введение используется также для лечения боль-
ных в бессознательном состоянии и в тех случаях,когда необходимо
достигнуть быстрого начала действия. Существуют 3 основные пути
парентерального введения:внутривенный,внутримышечный и подкожный
(см.рис.2).
_1.Внутривенный. .Наиболее частый парентеральный путь. При
внутривенном пути введения лекарство не всасывается в желудоч-
но-кишечном тракте,поэтому отсутствует стадия первичного прохож-
дения через печень (то есть метаболизма).Этот путь используют
для достижения быстрого действия и высокой точности дозы лекарс-
тва. Внутривенное введение некоторых лекарств может вызывать ге-
молиз эритроцитов и другие побочные реакции в результате быстро-
го попадения высоких концентраций лекарств в кровь и ткани. Нап-
ример, быстрое введение барбитуратов вызывает остановку дыхания.
_2.Внутримышечный. .Вводимые внутримышечно лекарства могут
быть специальными депо-препаратами -часто суспензии лекарств с
неводным растворителем,таким как этиленгликоль или масла.По мере
диффузии растворителя из мышцы лекарство покидает место введения.
Медленное растворение лекарства предусматривает поддержание дозы
на более длительный промежуток времени.Классический пример дли-
тельного высвобождения - протамин-цинцинк-инсулин,который медлен-
но диффундирует из мышцы,вызывая длительный гипогликемический
эффект.Внутримышечное введение также используется для быстрого
начала действия, но более медленного, чем при внутривенном вве-
дении.

_3.Подкожный. .. Этот путь введения распространен менее,чем
внутримышечное введение;всасывание лекарства происходит в значи-
тельной степени более медленно,чем при внутривенном и внутримы-
шечном путях.Подкож-
ный путь введения менее рискован,чем внутривенный, так как нет
риска нарушения дыхания и кровообращения из-за быстрого повыше-
ния концентрации вещества в ЦНС и сердце.
Разновидностью инъекций является ЭЛЕКТРОФОРЕЗ - бескровная
инъекция. Ионы способны перемещаться в электрическом поле. Это
используют для введения веществ в организм через неповреждённую
кожу и слизистые оболочки. Положительно заряженный ион (катион)
движется к отрицательному полюсу, а отрицательно заряженный ион
(анион) - в обратном направлении. Растворы алкалоидов и основа-
ний наносят на положительно заряженный электрод. Ионы проникают
через отверстия потовых и сальных желёз в кожу и подкожную клет-
чатку. Частично они задерживаются в тканях, связавшись с белками
клеток и межклеточной жидкости, а частично всасываются, поступая
в общий кровоток. На месте аппликации вещество может длительно
задерживаться, создавая депо, и, постепенно всасываясь из него в
кровь, вызывать продолжительный эффект.
_С.Другие пути введения.
_1.Ингаляционный. . Этот путь введения используется для ле-
карств,которые могут быть в виде аэрозоли или летучих жидкос-
тей.Ингаляционный путь предусматривает быструю дос-
тавку лекарства в органы-мишени через большую поверхность мемб-
ран альвеол и при этом может развиваться действие по скорости
близкое к внутривенному пути.
_2.Местный. . Местное применение используется когда необходимо
достичь местного, то есть до всасывания в кровь, действия ле-
карства.Например,при лечении поражения кожи грибками.Клотримазол
накладывается в виде крема непосредственно на кожу.
_3.Чрезкожный. ..При этом пути введения достигаются системные
эффекты путем наложения лекарства на кожу,обычно в виде кожного
пластыря.Этот путь более часто используется для длительного пос-
тупления лекарств,таких,как скополамина,используемого при тошно-
те, вызванной "морской болезнью" или антишемического средства нитрогли-
церина.
Введение веществ в конъюнктивальный мешок глаза в виде
растворов и мазей используют для лечения воспалительных заболе-
ваний глаз, расширения зрачка, снижения внутриглазного давления.
третичные азотистые основания (пилокарпин, физостигмин, эзерин),
хорошо растворимые в жирах, легко проникают во внутренние среды
глаза и оказываются более эффективными, чем четвертичные (карба-
холин, прозерин). Вещество может всосаться из конъюнктивального
мешка глаза в кровяное русло, поэтому доза препарата, введенного
в виде глазных капель, не должна превышать разовую дозу для па-
рентерального введения.
ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В НАРУЖНЫЙ СЛУХОВОЙ ПРОХОД.
Данный путь введения используют для лечения отитов. С этой
целью, например, производят закапывание протеолитических фермен-
тов. Иногда после прокола барабанной перепонки вещества вводят и
в полость среднего уха. Следует учесть, что из наружного и сред-
него уха, особенно при воспалении, может произойти всасывание и
проникновение препарата в ткани внутреннего уха, например в
улитку. Попадание стрептомицина, неомицина, левомицетина в улит-
ку вызывает не только лечебный, но иногда и ототоксический эф-
фект, в результате которого развивается необратимая глухота.
ВВЕДЕНИЕ ВЕЩЕСТВ В ПОЛОСТЬ НОСА, РТА, МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ВЛА-
ГАЛИЩА используют при лечении различных воспалительных процессов
соответствующей локализации.
_III.Всасывание и биодоступность лекарств.
_Всасывание .- это _поступление . лекарства из места введения в
системный кровоток. Скорость и полнота всасывания зависят от пути введения.При
внутривенном пути введения всасывание полное,поскольку вся доза
лекарства достигает системного кровотока.Введение лекарства дру-
гими путями может сопровождаться только частичным всасывани-
ем.Например,при приеме через рот необходимо,чтобы лекарство
растворилось в жидком содержимом желудочно-кишечного тракта
и,затем,проникло через эпителиальные клетки слизистой оболочки
тонкого кишечника.
_А. Транспорт лекарств из желудочно-кишечного тракта.
Лекарства могут всасываться из желудочно-кишечного тракта
путем: 1) пассивной диффузии, 2) активного транспорта, реже - 3)
фильтрации, 4) пиноцитоза.
_Пассивная диффузия. . Ведущей силой для пассивного всасы-
вания лекарства является градиент концентрации через мембра-
ны,разделяющие два компартмента тела,так,что лекарство проникает
из области с высокой концентрацией в область с низкой концентра-
цией.Ог-
ромное количество лекарств проникает в организм по этому меха-
низму.Жирорастворимые лекарства хорошо проникают через большинс-
тво биологических мембран в то время как водорастворимые лекарс-
тва проходят клеточную мембрану через водные каналы (поры) (рис. 1.4.).
Этот путь (через поры) называется фильтрацией. Он характерен для
мелких гидрофильных молекул.
_Активный транспорт. .Этот путь проникновения лекарства вкючает
специфический белковый переносчик. В нем много черт,характерных для реакций,катализируемых
ферментами,например,максимальная скорость и высокая специфич-
ность.Активный транспорт энергозависим и протекает с расщеплени-
ем АТФ (рис.1.4). При этом лекарство способно проходить против гра-
диента из области с низкой концентрацией в область с высокой
концентрацией лекарства.
Пиноцитоз - всасывание некоторых макромолекул по типу пита-
ния амёбы, то есть образование вакуоли после выпячивания цитоп-
лазматической мембраны.
_В. Влияние рН на всасывание лекарств.
Многие лекарства являются слабыми кислотами или слабыми осно-
ваниями.Лекарства-кислоты (ЛК)высвобождают протон (Н+) и заря-
женный анион (А-) по уравнению
Лекарство (ЛК) = H 5+ 0 + A 5-
Лекарство - основание (ЛО 5- 0) может также высвобождать протон
H 5+ 0; кроме того, содержащая протон форма лекарства -основания
обычно заряжена и, теряя протон,образует незаряженное основание
(О).
Лекарство (ЛО) = О + Н 5+
Лекарство проходит через мембраны,если оно не заряжено (рис.
1.5).
Так, для слабой кислоты,незаряженная форма может проходить
через мембраны,а заряженная (A 5- 0 от acid - кислота) не может.Для
слабого основания,незаряженная форма(В от basic - основание)
проходит через мембрану клетки, а заряженная ВН+ - не может.Поэ-
тому концентрация лекарства, способная к прохождению через кле-
точные мембраны при его всасывании определяется
концентрациями заряженной и незаряженной форм этого лекарства. Соотношение между
двумя формами определяется рН в месте всасывания и силой слабой
кислоты или основания,которая характеризуется рКа (рис. 1.6).
(Примечание: рКа измеряют по силе взаимодействия с прото-
ном. рКа - это такое значение рН, при котором 50% лекарства на-
ходится в ионизированной, а 50 % - в неионизированной форме. У
каждого лекарства свой рКа. Снижение рКа приводит к усилению силы кислоты).
_С.Физические факторы,влияющие на всасывание.
_1.Кровообращение в участке всасывания: . Кровообращение в тон-
ком кишечнике более выраженное,чем кровообращение в желудке,поэ-
тому всасывание из тонкого кишечника более выраженное,чем из же-
лудка.
_2.Общая поверхность области пригодной для всасывания. .Так как
тонкий кишечник богат микроворсинками,он имеет значительно боль-
шую поверхность,чем желудок;поэтому всасывание лекарств из ки-
шечника более эффективно.
_3.Время контакта с поверхностью всасывания. .Если лекарство
проходит по желудочно-кишечному тракту очень быстро,как при
сильном поносе,оно плохо всасывается. Наоборот,при некоторых
формах замедления прохождения лекарств из желудка в тонкий ки-
шечник, замедляется скорость всасывания лекарств.(Примечание:
Парасимпатическая система повышает скорость опорожнения желуд-
ка,в то время как симпатическая система,например,при физических
упражнениях или эмоциональном стрессе - замедляет опорожнение
желудка. Также наличие пищи или жидкости в желудке приводит к
замедлению его опорожнения.Поэтому лекарство,применяемое с пи-
щей, всасывается медленнее).
_Биодоступность.
_Биодоступность . это степень всасывания лекарства после введения
путем,отличным от внутривенного введения.Биодоступность выра-
жается как часть введенного лекарства,которая попадает в систем-
ный кровоток в химически неизмененном виде.Например,если через
рот принято 100 мг лекарства и 70 мг этого лекарства всосалось в
неизмененном виде в кровоток, биодоступность составляет 70%. При
внутривенном пути биодоступность = 100 %.
_А.Определение биодоступности.
Биодоступность определяется путем сравнения уровней лекарства в
плазме после отличного от внутривенного пути введения (например,через рот) с
уровнем лекарства в плазме при внутривенном введении. Когда ле-
карство принимается через рот,только часть введенной дозы попа-
дает в плазму крови.Участок кривой концентрации лекарства в
плазме крови против времени может может измеряться как площадь
под кривой или AUC ( area under curve). Эта кривая отражает степень всасывания лекарс-
тва.(Примечание: В сравнении со 100% для лекарств,введенных
внутривенно).Биодоступность для лекарств,принимаемых через
рот,рассчитывается сравнением площадей при введении в вену и че-
рез рот (рис. 1.7).
_В.Факторы,влияющие на биодоступность.
_1.Метаболизм в печени,первичное прохождение. .После всасыва-
ния из желудочно-кишечного тракта лекарство,до попадания в сис-
темную циркуляцию крови,попадает в воротную вену.Если лекарство
быстро метаболизируется в печени,количество неизменённого ле-
карства,которое попадает в системный кровоток,снижает-
ся.Многие лекарства,такие как пропранолол,подвергаются значи-
тельной биотрансформации во время первичного прохождения через
печень, поэтому трудно подобрать эффективную дозу таких лекарств.
_2.Растворимость лекарства. .Лекарства,хорошо растворимые в во-
де,всасываются частично,так как они не способны проходить через
богатые жирами мембраны клетки.Парадоксально,лекарства,которые
очень хорошо растворяются в жирах,также плохо всасываются,так
как они вообще не растворяются в жидкостях организма и,поэто-
му,не имеют доступа к поверхности клетки. Легко всасывающиеся
лекарства должны быть преимущественно жирорастворимыми,но при
наличии некоторой растворимости и в водных растворах.
_3.Химическая нестабильность. . Некоторые лекарства,такие,как пе-
нициллин G, инсулин и другие гормоны разрушаются при попадании в
желудок.
_4.Природа лекарств ..Всасывание лекарства может нарушаться фак-
торами,не связанными с химическим строением лекарства.Напри-
мер,размер частиц лекарства (то есть степень его измельче-
ния),форма его соли,полиморфизм кристаллов лекарств и присутс-
твие наполнителей лекарственных препаратов,которые могут влиять на растворение и,поэтому,нарушать ско-
рость всасывания лекарственных средств.
_С.Биоэквивалентность (биоравнозначность).
2 родственных лекарства равнозначны,если они имеют сходную
биодоступность.2 родственных лекарства имеющие значительные раз-
личия в биодоступности бионеравнозначны.
_Д.Лечебная равнозначность.
2 сходных лекарства терапевтически равнозначны,если они имеют
сравнимую эффективность и безопасность. (Примечание:клиническая
эффективность часто зависит от максимальной концентрации лекарс-
тва в плазме и времени после введения,необходимого для достижения
максимальной концентрации).Поэтому 2 лекарства,которые биоравноз-
начны,могут быть терапевтически неравнозначны.
_Распределение лекарств.
_Распределение лекарств . - процесс,при котором лекарство из кровотока
проникает в ткани (внеклеточную жидкость) или клетки тка-
ней.Проникновение лекарства из плазмы в ткани,в основном,зависит
от:1) кровотока; 2)проницаемости капилляров; и 3)степени связыва-
ния лекарства с белками плазмы и тканей.
_А. Кровоток .. _ . Скорость тока крови по капиллярам тканей значи-
тельно варьирует.Кровотоек в мозге,печени и поч-
ках более интенсивный,чем в скелетных мышцах,в то время, как ток
крови в жировой ткани очень медленный.
_Б.Проницаемость капилляров. . Проницаемость капилляров определя-
ется их структурой и химической природой лекарства.

_1.Структура капилляра ..Структура капилляра варьирует в широких
пределах,но особенно в размерах щелей между эндотелиальными
клетками.В мозге,структура капилляра непрерывная и,поэтому,не
имеет на продольном разрезе щелей (рис. 1.8).
Противоположная картина наблюдается в печени и селезен-
ке,где базолатеральная мембрана, лишённая эндотелиальных клеток, взаимодействует на большом про-
тяжении с капиллярами.Большие белки плазмы могут проходить через
эту базолатеральную мембрану, а в селезёнке проходят даже эрит-
роциты.
_а)Гемато-энцефалический барьер. . Жирорастворимые лекарства могут про-
ходить через эндотелиальные клетки капилляров центральной
нервной системы в мозг. Они быстро прони-
кают в ЦНС,поскольку они могут растворяться в мембране эндоте-
лиальной клетки.Ионизированные или водорастворимые лекарства
не могут проникать в ЦНС,поскольку не способны проходить через эндотелиальные клетки ЦНС,которые не имеют щелей в местах соединения.Кроме того, капилляр окружен клетками нейроглии - астроцитами,что составляет так называемый гемато-энцефалический барьер (рис. 1.8).
ГЕМАТО - ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР.
Поступление лекарственных средств из крови матери в кровь
эмбриона зависит от проницаемости плацентарного барьера. В осно-
ве переноса веществ через плаценту лежат в принципе те же меха-
низмы, которые определяют скорость проницаемости веществ через
все биологические мембраны.
Простая диффузия играет основную роль в проницаемости пла-
центарного барьера. Скорость диффузии веществ через плаценту за-
висит от многих факторов. К их числу относится растворимость в
неполярных растворителях.
Соединения, хорошо растворяющиеся в жирах, то есть имеющие
высокий коэффициент распределения между органическим растворите-
лем и водой, как правило, быстрее проникают через плацентарный
барьер. Например, тиопентал, лучше, чем барбитал, растворяется в
неполярных растворителях и в силу этого быстрее проходит через
плаценту.
Для проникновения веществ через плаценту степень ионизации
рКа по-видимому, не имеет такого большого значения, как для про-
ницаемости через других мембраны. Например, солицилаты при рН
7,4 в полностью ионизированной форме быстро проходят через пла-
центу, в то время, как скорость проницаемости их через гематоэн-
цефалический барьер значительно ниже.
Основания с очень высоким и кислоты с очень низким значени-
ем рКа медленно проникают через плаценту. В частности, мышечные
релаксанты, такие, как тубокурарин и дитилин, являются четвер-
тичными азотистыми соединениями, имеющими высокие значения рКа.
В связи с этим они плохо проникают через плацентарный барьер и
довольно цироко используются при операциях кесарева сечения.
Вещества с относительной молекулярной массой ниже 500 быстро про-
ходят через плацентарный барьер, а для соединений с относительной мо-
лекулярной массой более 1000 плацента практически непроницаема. отно-
сительная молекулярная масса большинства лекарственных веществ нахо-
дится в диапазоне от 250 до 500, поэтому они относительно быстро про-
ходят через плацентарный барьер. Следует учитывать, однако, что даже в
том случае, если вещество, например дигоксин (относительная молекуляр-
ная масса 781), медленно проникает через плаценту при длительном наз-
начении его женщинам в период беременности, концентрацимя его в крови
плода достигает высоких значений.
Скорость
_2.Строение лекарства. . Химическое строение лекарства сущест-
венно влияет на его способность проходить через мембраны кле-
ток.Жирорастворимые лекарства,которые имеют однородное распре-
деление электронов и не имеют заряда,легко проходят через боль-
шинство биологических мембран.Эти лекарства могут растворяться
в жирах мембран и,поэтому,проходят во внутриклеточное прост-
ранство.Большое число факторов влияет на распределение жиро-
растворимых лекарств в токе крови.В противоположность,водораст-
воримые лекарства ,которые имеют неоднородное распределение
электронов или положительный или отрицательный заряд не способ-
ны проходить через мембраны клеток.Эти лекарства могут прохо-
дить через межклеточные соединительные щели.
_С. Связывание лекарств с белками.
Обратимое связывание с белками плазмы переводит лекарства в
форму, не способную к диффузии и замедляет их выход из сосудис-
того русла.Как только концентрация свободного лекарства снижает-
ся вследствие метаболизма или экскрекции, связанное лекарство отщепля-
ется. Это поддержива ¦ет
¦концентрацию свободного 0лекарства как константу части общего ¦ле-
¦карства в плазме. 0
_ TVI. Обьем распределения 2.
¦Обьем распределения - гипо 0тетический обьем жидкости,в которой
¦распространяется лекарство. 0Он полезен при срав-
¦нении распределения лекарст 0ва в обьемах водных камер в организ-
¦ме (рис. 0 1. ¦9).
_ TА. Водные компартменты (ка 2м 0еры) организма.
¦Если лекарство попадает в 0организм любым путём введения оно
¦распределяется 0 в одной из 3-х функционально раз-
¦личных водных камер организ 0ма.
_ 21 T.Плазменный компартмент. . 0 Если лекарство имеет большой мо-
лекулярный вес или хорошо связывается с белками плазмы оно не
способно проходить через эндотелиальные щели стыка капилляров
и,поэтому,оно оказывается в ловушке в плазменном (сосудистом)
компартменте.Как следствие,распределение лекарства в обьеме
плазмы составляет примерно 4% от массы тела у человека массой 70
кг,примерно 4л жидкости тела.
_Внеклеточная жидкость: . Лекарство с малой молекулярной мас-
сой,но водорастворимое,может проходить через щели стыков капил-
ляров в тканевую.Кроме того,водорастворимые лекарства не могут
проходить через мембраны клеток для вхождения в водную фазу
внутри клеток.Эти лекарства распределяются в обьеме,который яв-
ляется суммой воды плазмы и межтканевой жидкости,которые вместе
составляют внеклеточную жидкость.Это примерно 20% массы тела или
примерно 14 л у человека массой 70кг.
_3.Общая вода организма. . Если лекарство имеет малый молекуляр-
ный вес и является жирорастворимым,оно не только может проходить
в межтканевое пространство через щели стыков клеток,но также мо-
жет проходить через мембраны клетки во внутриклеточную жидкость.
Поэтому лекарство распределяется в обьеме 60% от массы тела,или
42 литра при массе тела 70кг.
_В. Кажущийся обьем распределения (V .d).
Лекарство редко связано исключительно с одной водной камерой те-
ла.Вместо равномерного распределения лекарств в различных ком-
партментах,часто наблюдается его захватывание компонентами кле-
ток,например,жирами (изобилующими в жировых клетках и мембранах
клеток),белками (изобилующими в плазме и внутри клеток) или нук-
леиновыми кислотами (изобилующими в клеточных ядрах).Поэтому
обьем,в котором распределяется лекарство,называется кажущийся
обьем распределения или Vd.
а. Кажущийся обьем,в котором распределяется лекарство,Vd
определяют путем введения стандартной дозы лекарства.Лекарство
первоначально содержится в системе сосудов.Оно может затем про-
никать из плазмы в межтканевую жидкость или в клетки.При этом
его концентрация в плазме снижается в течение времени (рис.
1.10).
Для упрощения предполагается,что лекарство не выводится из орга-
низма.Затем лекарство достигает постоянной концентрации,которая
сохраняется в течение времени.Общая концентрация лекарства в со-
судистой камере выражается как отношение введенного лекарства к
обьему,в котором оно распределилось,Vd:
С = Д / Vd, или Vd = Д /С
С - концентрация лекарства в плазме;
Д - общее содержание лекарства в организме.
Например,если ввести 25мг лекарства ( Д=25мг),концентрация в
плазме составила 1мг/л,то Vd =25мг/1.0 мг/л =25л.
в. В действительности,лекарство выводится из организма и на
участке концентрации в плазме против времени регистрируется 2
фазы.Первоначальное снижение его концентрации в плазме обуслов-
лено фазой быстрого распределения в которую лекарство переходит
из плазмы в межтканевую жидкость и во внутриклеточную жид-
кость.Потом следует фаза медленного выведения,во время которой
лекарство покидает
плазменную камеру и выводится из организма,например,через почки
или биотрансформацией в печени (рис. 1.11).
Скорость,с которой выводится лекарство,обычно пропорциональна
его концентрации,потому что скорость выведения большинства ле-
карств,описывается уравнением первого порядка и показывает ли-
нейную взаимосвязь со временем,если нанесен log 410 0 C (а не С)
(рис. 1.12).
с.Предположим,что процесс выведения начинается во время введения и
продолжается в период фазы распределения.Поэтому концентрация
лекарства в плазме,С,может быть экстраполирована назад,ко време-
ни =0= (время введения) для определения С 7o 0,которое отражает кон-
центрацию лекарства,которая была бы достигнута,если бы была не-
медленно достигнута фаза распределения.
Например,если пациенту введено 10мг и концентрация в плазме
экстаполирована к =0= времени,концентрация С 7o 0= 1мг (из гра-
фика на рис. 1.12),то Vd=10мг/1.0мг/л = 10л.
d.Кажущийся обьем распределения предполагает,что лекарство расп-
ределяется неравномерно в одной камере.Кроме того,большинство
лекарств распределяется неравномерно в нескольких камерах и обь-
ем распределения не описывает реальную физическую величину,а
скорее отражает содержание лекарства во внеплазменном пространс-
тве относительно пространства плазмы.Определение Vd полезно,так
как может использоваться для расчета потребности в лекарстве,не-
обходимого для достижения желаемой концентрации в плазме.
Например,лечение аритмии у сердечных больных плохо контро-
лируется из-за отсутствия информации о содержании препаратов на-
перстянки в плазме.Предполагается,что концентрация лекарства в
пла зме С 41 0 недостаточна и необходим более высокий уровень сер-
дечных гликозидов. Врачу необходимо знать,как много необходимо
дополнительно ввести лекарства для получения циркулирующего
уровня лекарства от С 41 0 до С 42 0.
Vd С 41 0 - количество лекарства,первоначально имеющегося в те-
ле
Vd С 42 0 - количество лекарства в организме,необходимого для
достижения желаемой концентрации в плазме.
Разница между двумя значениями является дополнительной до-
зой,которую необходимо ввести: Vd (С 42 0-С 41 0).
2. Большие значения Vd оказывают существенное влияние на
период полужизни лекарств,так как выведение лекарства зависит от
их количества, поступающего в печень или почки в единицу време-
ни.Скорость поступления лекарства в органы,ответственные за их
выведение из организма зависит не только от кровообращения,но
также от доли лекартва в плазме.Если Vd лекарства больше,большая
часть лекарства находится во внеплазменном пространстве и недос-
тупна для органов выведения.Поэтому факторы,повышающие обьем
распределения,могут приводить к увеличению периода полужизни и
значительно удлинять действие лекарств.
(Примечание: Необычайно большое Vd указывает на сравнительное
извлечение лекарства из этих же самых камер).
_VII. Связывание лекарств с белками плазмы.
Молекулы лекарства могут связываться с белками плазмы,обычно с
альбумином.Связанные с белками молекулы лекарств становятся фар-
макологически неактивными,только свободное,не связанное лекарс-
тво может воздействовать на участки-мишени в тканях и вызывать
биологический эффект.Путем связывания с белками крови лекарство
попадает в ловушку и оно неактивно.
_А. Связывающая способность альбумина.
Связывание лекарства с альбумином носит обратимый характер
и может быть низкой способности (1 молекула лекарства на 1 моле-
кулу альбумина) или высокой способности (несколько молекул ле-
карства связываются с одной молекулой альбумина).Лекарства также
могут связываться с различным сродсnвом. Альбумин имеет сильное
сродство к отрицательно заряженным (слабые кислоты) и жирораст-
воримым лекарствам.Более водорастворимые и нейтральные лекарства
не связываются с альбумином.(Примечание: Большинство лекарств -
жирорастворимые,посколько это свойство позволяет всасываться
после введения через рот).
_В. Конкуренция между лекарствами за связывание.
Когда принимаются 2 лекарства,каждое из которых имеет высо-
кое сродство к альбумину,они конкурируют за имеющиеся участки
связывания.Лекарства с высоким сродством к альбумину делятся на
2 класса в зависимости от того, является ли доза лекарства боль-
ше или меньше,чем связывающая способность альбумина (число мил-
лимолей альбумина умножается на число участков связывания) (рис.
1.13).
_1. Лекарства первого класса:
Если доза лекарства меньше,чем связывающая способность аль-
бумина,тогда отношение доза/связывающая способность малая.Участ-
ков связывания больше,чем лекарства и количество связанной части
лекарства высокое.Это случай первого класса лекарств.
_2.Лекарства второго класса:
Эти лекарства назначаютя в дозах,которые значительно превышают
количество участков связывания на альбумине.Отношение доза/свя-
зывающая способность большая и,соответственно,большая часть ле-
карства присутствует в свободном,не связанном с альбумином виде.
_3.Клиническое значение вытеснения лекарств:
Эта классификация лекарств является важной в тех случа-
ях,когда больные,принимающие лекарства I класса,такие как толбу-
тамид,получают также лекарства II класса,такие как сульфона-
мид.Обычно 95% толбутамида связано и только 5% находятся в сво-
бодном виде.Таким образом,большая часть лекарства связана с аль-
бумином и является инертной,исключающей его фармфкологическое
действие.Если больным назначать сульфонамид, происходит выход
толбутамида из альбумина,приводящий к быстрому повышение кон-
центрации свободного толбутамида в плазме почти до 100% в срав-
нении с начальным 5% содержанием свободного лекарства.Концентра-
ция толбутамида не остается повышенной,так как лекарство выходит
из плазмы в тканевую жидкость и достигается новое равновесие.
_С.Заключение.
Если Vd большое,лекарство вытесненное из альбумина,движется
к участкам на периферию,к неспособным к элиминации органам.
Vd,поэтому, повышается и период полужизни лекарства удлиняется.
Если Vd малое,вновь вытесненное лекарство не проникает в значи-
тельном количестве в ткани и концентрация свободного лекарства в
плазме повышается в большей степени.Если терапевтический индекс
лекарства малый,повышение концентрации лекарства может иметь
значительное клиническое последствие.Таким образом, влияние вы-
теснения лекарства из альбумина зависит от Vd и терапевтического
индекса лекарства.
_VIII.Метаболизм лекарств.
Лекарства наиболее часто выводятся путем биотрансформации и/или
секреции в мочу или желчь.Печень - основное место метаболизма
лекарств,но специфичные лекарства могут подвергаться биотранс-
формации в других тканях.
_А.Кинетика метаболизма.
_1.Кинетика первого порядка: . Метаболическое превращение лекарств
катализируется ферментами и большинство реакций подчиняется ки-
нетике Михаэлиса - Ментен:
_V 4макс 0 (С)
V (скорость метаболизма лекарства) = К 4m 0 + (С)
В большинстве клинических ситуаций концентрация лекарства (С)
значительно меньше,чем константа Михаэлиса и уравнение Михаэли-
са-Ментен сокращается до:
V (скорость метаболизма лекарства) = V 4макс 0 (С) km,
то есть скорость метаболизма лекарства прямо пропорциональна
концентрации свободного лекарства и описывается кинетикой перво-
го порядка (рис. 1.14).
Ее значение - это постоянный % лекарства,метаболизирующегося в
единицу времени.
_2.Кинетика нулевого порядка .:у некоторых лекарств,таких как
аспирин,этанол и фенитоин,доза очень большая;поэтому (С, кон-
центрация)значительно больше,чем К 4m 0,и уравнение следующее:
V (скорость метаболизма лекарства) = V 4макс 0 (С) /(С) = V 4макс
Фармент насыщен высокой концентрацией свободного лекарства и ме-
таболизм протекает с постоянной скоростью во времени.Это называ-
ется кинетика нулевого порядка и метаболизм лекарства происходит
постоянно в единицу времени.
_В.Реакции метаболизма лекарств.
Почки не могут эффективно выводить жирорастворимые лекарства,ко-
торые легко проходят через мембраны клетки и подвергаются обрат-
ному всасыванию в дистальном канальце.
Поэтому жироастворимые вещества должны первоначально метаболизи-
роваться в печени,в которой протекают две общенаправленные реак-
ции,названные фаза I и фаза II (рис. 1.15).
_1. Фаза I.
а.В первой фазе реакций происходит превращение жирораство-
римых молекул в более водорастворимые путем внедрения или обна-
жения полярных функциональных групп,таких, как - ОН или - NН 42 0.В
первой фазе метаболизма может повышаться,снижаться или оставать-
ся неизмененной фармакологическая активность лекарств.В реакции
первой фазы наиболее часто вовлекается катализирующая их система
цитохромов Р 4450 0,также называемая микросомальной оксидазой со
смешанными функциями:
лекарство + О 42 0 + НАДФН = модифицированное лекарство + Н 42 0О +
НАДФ 5+
в.Система цитохрома Р 4450 0 - семейство ферментов,присутствующих в
большинстве клеток,но они особенно выражены в печени.Каждый из
ферментов имеет широкую и,иногда,частично перекрывающуюся специ-
фичность.Многие лекарства способны к индукции,то есть повышению
содержания цитохрома Р 4450 0.В результате этого повышается скорость
метаболизма этого лекарства,также,как и других лекарств,подвер-
гающихся биотрансформации системой цитохрома Р 4450 0.Индукция этого
фермента показана на рисунке 1.16.
с.Другие реакции первой фазы,в которые не вовлекается система
цитохрома Р 4450 0,вкючают аминоксидазы (например, окисление катехо-
ламинов,гистамина),алкогольдегидрогеназы (например,окисление
этилового спирта) и гидролазы (например,гидролиз прокаинамида).
_2.Фаза II.
а.Фаза II представлена реакциями коньюгации.Если метаболит,обра-
зованный в I фазе метаболизма,достаточно растворим в воде,он мо-
жет выводится почками.Кроме того,многие достаточно жирораство-
римые метаболиты могут подвергаться обратному всасыванию и всту-
пать ,в последствии, в реации коньюгации с эндогенными субстра-
тами,такими, как глюкуроновая,серная,уксусная кислоты или амино-
кислоты.Эти коньюгаты полярны,обычно более растворимы в воде
и,наиболее часто,неактивны.Глюкуроконьюгация наиболее частая и
более важная из реакций коньюгации.Новорожденные имеют недоста-
точно развитую систему коньюгации. (Примечание:лекарства уже
имеющие -ОН,-NН 42 0 или СООН- группы могут коньюгировать без перво-
начального метаболизма в I фазе).Хорошо растворимые в воде конь-
югаты лекарств могут затем выводиться почками.
в.Не все лекарства подвергаются реакциям в I и II фазах в таком
порядке.Например,изониазид сначала ацетилируется (реакция II фа-
зы) и,затем,гидролизуется до изоникотиновой кислоты (I фаза).