Лечение застойной сердечной недостаточности.
I. Обзор застойной сердечной недостаточности.
Застойная сердечная недостаточность – состояние, при котором сердце не способно перекачивать достаточные количества крови, необходимые для организма. Застойная сердечная недостаточность может быть вызвана нарушением способности сердечной мышцы к сокращению или увеличением рабочей нагрузки, навязанной сердцу. Эти условия сопровождаются ненормальным увеличением объема крови и тканевой жидкости; сердце, вены и капилляры, поэтому обычно расширены кровью. Следовательно, термин “застойная сердечная недостаточность” включает симптомы: застой в легких с недостаточностью левого сердца и периферические отеки с недостаточностью правого сердца. Наиболее частые причины хронической недостаточности – заболевания коронарных артерий или гипертоническая болезнь, в то время как острая недостаточность может быть результатом инфаркта миокарда.
Лечебной целью при застойной недостаточности сердца является увеличение сердечного выброса. Поэтому застойную недостаточность сердца лечат лекарствами, которые повышают сократимость сердечной мышцы (положительное инотропное действие), и мочегонными средствами, которые снижают объем внеклеточной жидкости.
Часто вызванное лекарствами расширение сосудов уменьшает нагрузку на миокард и, поэтому, обеспечивает облегчение. Противоаритмические вещества время от времени необходимы для нормализации частоты сердечных сокращений и ритма. [Примечание: вещества. Знания физиологии сокращения сердечной мышцы необходимы для понимания компенсаторных ответов, вызванных недостаточностью сердца, также как и действия лекарств, используемых для лечения застойной сердечной недостаточности.
II. Физиология мышечного сокращения.
Миокард, подобно гладким и скелетным мышцам, реагирует на стимуляцию и деполяризации мембраны; это не приводит к укорочению сократительных белков и заканчивается расслаблением и возвращением к состоянию покоя.
Кроме того, в отличие от скелетной мышцы, которая показывает степень сокращения в зависимости от числа стимулированных мышечных клеток, клетки сердечной мышцы объединены в группы, которые отвечают на возбуждение как одно целое, сокращаясь вместе всякий раз, когда стимулирована одна клетка.
А. Потенциал действия.
Клетки сердечной мышцы электровозбудимы. Кроме того, в отличие от клеток других мышц и нервов, клетки сердечной мышцы обладают спонтанным внутренним ритмом, генерируемым специализированным “пейсмекером” (водителем ритма) – группой клеток, локализованных в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах. Клетки сердца также имеют необыкновенно длинный потенциал действия, который может быть разделен на 5 фаз (от 0 до 4). На рисунке 16.2 показан большой вклад ионов в деполяризацию и поляризацию клеток сердца. Эти ионы проходят через каналы в мембране сарколемы и поэтому создают поток. Каналы открываются и закрываются в различное время в течение потенциала действия; некоторые отвечают первоначально на изменения концентрации ионов, в то время как другие зависимы от АТФ или чувствительны к рапряжению.
В. Сокращение сердца.
Сократительный аппарат клеток миокарда такой же самый, как и в поперечно-полосатых мышцах. Сила сокращения сердечной мышцы прямо зависит от концентрации свободного(не связанного) кальция в цитозоле. Поэтому вещества, которые повышают этот уровень кальция (или повышают чувствительность сократимого аппарата к кальцию), приводят к увеличению силы сокращения (инотропное действие). [Примечание: инотропные вещества повышают сократимость сердца путем изменения механизмов, контролирующих концентрацию внутриклеточного кальция].
1. Источники внутриклеточного кальция.
Кальций поступает из 2-х источников. Первый – снаружи клетки, когда открываются чувствительные к напряжению кальциевые каналы, вызывая немедленное увеличение уровня свободного кальция в цитозоле. Второй источник – высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и митохондрий, которые в последующем повышают уровень кальция в цитозоле.
2. Удаление свободноцитозольного кальция.
Если уровень свободного кальция в цитозоле остается высоким, сердечная мышца должна быть в состоянии постоянного сокращения, а не в состоянии периодического сокращения. Механизмы удаления включают две альтернативы.
А. Натрий-кальциевый обмен: Кальций удаляется путем реакции натрий-кальциевого обмена, которая обратимо обменивает ионы кальция на ионы натрия через клеточную мембрану. Это взаимодействие между движением ионов натрия и кальция имеет большую значимость, поскольку изменения уровня внутриклеточного натрия могут изменять внутриклеточный уровень кальция.
В. Накопление кальция в саркоплазматическом ретикулуме и митохондриях:
Кальций также recaptured саркоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Более чем 99% внутриклеточного кальция локализовано в этих органеллах, и даже умеренное перемещение между этими запасами и свободным кальцием может приводить к большим изменениям в содержании свободного кальция в цитозоле.
С. Компенсаторный физиологический ответ сердечной мышцы при застойной сердечной недостаточности.
Вызванные недостаточностью сердца, развиваются 3 больших компенсаторных механизма увеличения сердечного выброса.
1. Увеличение симпатической активности.
Активация ь-адренергических рецепторов в сердце приводит к повышению частоты сердечных сокращений и более выраженной силы сокращения сердечной мышцы. В дополнение, сужение сосудов повышает венозный застой и повышает сердечный выброс. Эти компенсаторные ответы повышают работу сердца и поэтому могут вносить вклад в дальнейшее ухудшение функции сердца.
2. Задержка жидкости: Падение сердечного выброса приводит к снижению тока крови в почках, способствующего высвобождению ренина, приводящего к увеличению синтеза ангиотензина II и альдостерона. Это приводит к увеличению периферической сопротивляемости и задержке натрия и воды. Объем крови повышается и больше крови возвращается к сердцу. Если сердце не способно перекачать этот чрезмерный объем, венозное давление повышается и развивается отек периферических тканей и легких. Это компенсаторно повышает работу сердца и поэтому может вносить вклад в дальнейшее ухудшение функции сердца.
3. Гипертрофия миокарда: Увеличиваются размеры сердца и его камеры расширяются. Первоначально растяжение сердечной мышцы приводит к усилению сокращения сердца. Кроме того, чрезмерное удлиннение волокон приводит к ослаблению сокращения.
D. Декомпенсированная сердечная недостаточность.
В перечисленных выше механизмах возможно адекватное восстановление сердечного выброса, поэтому сердечная недостаточность называется компенсированной. Если адаптационные поддержания сердечного выброса повреждены, сердечная недостаточность называется декомпенсированной.
III. Сердечные гликозиды.
Сердечные гликозиды часто называются дигиталис или гликозиды дигиталиса, поскольку большинство лекарств получают из растения дигиталиса (наперстянки). Они являются группой химически похожих соединений, которые могут повышать сократимость сердечной мышцы, поэтому широко используются для лечения сердечной недостаточности. Подобно противоаритмическим средствам, сердечные гликозиды влияют на ток ионов натрия и кальция в сердечной мышце, приводя к увеличению сократимости миокарда предсердий и желудочков (положительное инотропное действие). Гликозиды дигиталиса показывают только незначительные различия между терапевтически эффективной дозой и дозами, которые токсичны или даже смертельны. Поэтому лекарства имеют малый терапевтический индекс. Гликозиды дигиталиса включают: дигитоксин и более широко используемый агент дигоксин.
А. Способ действия.
1. Регуляция концентрации кальция в цитозоле.
Сердечные гликозиды обратимо связываются с Na-К-АТФ-азой в мембране сердечной клетки, что приводит к снижению насосной функции сердца.
Это вызывает увеличение внутриклеточной концентрации натрия, которая предрасполагает к транспорту кальция в клетку и снижению массового выхода Са++ из клетки через Na-Са-обменный механизм. Повышенный уровень внутриклеточного Ca++ приводит к увеличению силы систолического выброса.
2. Повышение сократимости сердечной мышцы.
Введение гликозидов дигиталиса повышает силу сократимости сердца, делая сердечный выброс более похожим как в нормальном сердце.
Увеличение сократимости миокарда приводит к снижению диастолического давления, поэтому возрастает эффективность сокращения. В результате улучшения циркуляции уменьшается симпатическая активность, которая затем приводит к снижению периферического сопротивления. Вместе с тем, эти эффекты вызывают снижение частоты сердечных сокращений. [Примечание: в нормальном сердце положительное инотропное действие дигиталиса предотвращается компенсаторными автономными рефлексами].
В. Лечебное применение.
Препараты дигиталиса терапевтически более эффективны в лечении застойной сердечной недостаточности, вызванной ишемическим или врожденными заболеваниями сердца. Они также эффективны при заболеваниях сердца, вызванных гипертонической болезнью, которая не контролируется антигипертонической терапией.
С. Фармакология.
Все гликозиды дигиталиса обладают близким фармакологическим действием, но они различаются в силе действия и фармакокинетике.
Эти лекарства всасываются после приема через рот. Примечательно, что дигитоксин сильно связывается с белками во внесосудистом пространстве, приводя к большому объему распределения. Дигоксин имеет полезный относительно короткий период полужизни, который позволяет избежать токсических реакций. Дигоксин также обладает более быстрым началом действия, делающим его полезным в критических ситуациях. Дигоксин выводится с мочой в незначительной степени в неизмененном виде. Дигитоксин, до выведения с калом интенсивно метаболизируется в печени и при заболеваниях печени необходимо снижать дозу.
D. Нежелательные эффекты.
Токсичность препаратов дигиталиса – одна из наиболее часто встречаемых побочных реакций на лекарства. Побочные эффекты могут часто быть управляемы продолжающейся терапией сердечными гликозидами путем определения в сыворотке содержания калия и если показано, необходимо дополнительно ввести калий. Тяжелая токсичность приводит к желудочковой тахикардии, которую можно нивелировать введением противоаритмических средств, если содержание калия в сыворотке не повышено, и путем использования антител (фрагментов FAВ) к дигоксину.
Типы побочных эффектов включают:
1. Сердечные эффекты. Большой эффект – прогрессирующая более тяжелая дисритмия, приводящая к снижению или блокаде атриовентрикулярной проводимости, пароксизмальная предсердная тахикардия, превращающая предсердные биения в фибрилляцию предсердий, преждевременная деполяризация желудочков, фибрилляция желудочков и, окончательно, полный сердечный блок. Снижение внутриклеточного калия является первичным предрасполагающим фактором этих эффектов.
2. ЖКТ. Потеря аппетита, тошнота и рвота – наиболее часто встречаемые нежелательные эффекты.
3. Действие на ЦНС. Головная боль, утомляемость, смятение, расплывчатое изображение, нарушение восприятия цвета – распространенные эффекты со стороны ЦНС.
Е. Факторы, предрасполагающие к токсичности препаратов дигиталиса.
1. Электролитные нарушения. Гипокалиемия может способствовать серьезным аритмиям. Уменьшение в сыворотке содержания калия наиболее часто наблюдается у больных, получающих тиазид или петлевые диуретики, и обычно может быть предотвращена применением калий-сберегающими мочегонными или дополнительным применением хлористого калия. Гиперкальциемия, гипернатриемия, гипермагниемия и алкалоз также предрасполагают к токсичности дигиталиса.
2.Лекарства. Гуинидин снижает почечный клиренс дигоксина и изменяет объем распределения. Это приводит к увеличению токсичности дигоксина. Калий-истощающие диуретики, кортикостероиды и различные другие лекарства также могут повышать токсичность дигиталиса.
2. Болезненные состояния. Гипотиреоидизм, гипоксия, почечная недостаточность и миокардизм – предрасполагающие факторы к токсичности дигиталиса.
IV. Альтернативное лечение сердечной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности обычно рекомендуют снижение физической активности, снижение потребления натрия и лечение сердечными гликозидами и мочегонными. [Примечание: большая польза диуретиков – снижение нагрузки путем снижения объема крови и венозного оттока]. Кроме того, малый терапевтический индекс сердечных гликозидов предрасполагает к поискам альтернативной терапии.
А. ь-Адренергические агонисты.
-Адренергическая стимуляция подготавливает сердце к его положительному инотропному действию и расширению сосудов. Допамин и добутамин – два наиболее часто используемые инотропные вещества, отличающиеся от дигиталиса. Каждый из этих агонистов приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ, который приводит к активации протеинкиназы. Медленные кальциевые каналы – одни из важных участков фосфорилирования протеинкиназой. Когда они фосфорилированы, ионы кальция проникают внутрь миокардиальной клетки, вызывая усиление сократимости.
В. Антиаритмические агенты.
Амринон и милринон – ингибиторы фосфодиэстеразы, которые повышают внутриклеточную концентрацию цАМФ (рис. 16.9). Это приводит к увеличению внутриклеточного содержания кальция и, поэтому, сократимости сердца, как обсуждалось выше для β-адренергических агонистов. [Примечание: Амринон – применяется в США, но милринон не одобрен].
Поскольку амринон назначается только внутривенно, он используется, главным образом, для кратковременного управления застойной сердечной недостаточностью. Амринон вызывает обратимую тромбоцитопению, в то время как милринон не оказывает влияния на тромбоциты.
С. Сосудорасширяющие.
Расширение сосудов обеспечивает важное улучшение лечения застойной сердечной недостаточности сверх пользы, получаемой с препаратами дигиталиса и мочегонными. Расширение вен приводит к снижению преднагрузки на сердце, увеличению венозного наполнения; расширение артерий уменьшает системное сопротивление артериол и снижает посленагрузку. Сосудорасширяющее средство каптоприл – наилучший препарат для больных с застойной сердечной недостаточностью. Другие сосудорасширяющие, такие, как нитропруссид, также полезны, поскольку многие из этих лекарств расширяют венозные и артериальные русла. Это сокращает работу сердца. [Примечание: Сосудорасширяющее средство празосин используется в амбулаторной практике как эквивалент нитропруссида].