I. Обзор.
Стенокардия характеризуется загрудинными болями, вызванными коронарным током крови, который недостаточно удовлетворяет потребность миокарда в кислороде. Дисбаланс между доставкой и утилизацией кислорода может быть результатом спазма сосудов гладких мышц или обструкцией кровеносных сосудов, вызванный атеросклеротическим повреждением. Стенокардия характеризуется внезапной тяжелой нарастающей загрудинной болью, иррадиирующей в левую руку. Ее лечат: (1) лекарствами, которые повышают кровоснабжение миокарда путем расширения коронарных артерий (например, органическими нитратами, которые снижают сужение коронарных сосудов или спазм и сосудорасширяющими блокаторами кальциевых каналов) и/или (2) …-блокаторами, которые снижают снабжение сердца кислородом. Вариант стенокардии, при которой спонтанно развивается коронарный спазм, встречается чаще, чем повышение потребности миокарда в кислороде. Он контролируется органическими нитратами или блокаторами кальциевых каналов, но …-блокаторы противопоказаны.
II.Органические нитраты.
Органические нитраты (и нитриты) – простые эфиры алкоголей азотной и азотистой кислот. Они различаются по их летучести: например, изосорбида динитрат твердый при комнатной температуре, нитроглицерин только умеренно летуч. Эти соединения вызывают быстрое уменьшение потребности миокарда в кислороде, приводящее к быстрому облегчению стенокардии.
А. Нитроглицерин.
1. Действие.
а. Органические нитраты, такие как нитроглицерин, считается, расслабляют сосуды гладких мышц посредством внутриклеточного превращения до ионов нитрита и затем до окиси азота (NO), которая направленно активирует гуанилатциклазу и повышает содержание ц ГМФ в клетках. Повышение ц ГМФ быстро приводит к дефосфолирированию легких миозиновых цепей, приводящих к расслаблению гладких мышц.
в. В низких дозах наблюдается расширение больших вен, вызывая увеличение бассейна крови в венах и ослабляя приток (венозный отток к сердцу). Это приводит к уменьшению центрального венозного давления и укорочению венозного давления и укорочению диастолического наполнения и сердечного выброса. Обладает слабым действием на артериолы и снижает ударный выброс, компенсируемый рефлекторной тахикардией. Поэтому артериальное давление изменяется незначительно. Нитроглицерин вызывает снижение потребления кислорода миокардом, поскольку снижается сердечный выброс.
с. В больших дозах нитроглицерин расширяет артериолы, вызывая снижение периферического сопротивления и понижения кровяного давления. [Примечание: барорецепторы могут затем вызывать рефлекторный симпатический разряд, приводя к стимуляции частоты сердечных сокращений, которые могут провоцировать стенокардию.]
2. Лечебное применение. В дополнение к лечению стенокардии, органические нитриты полезны в лечении отравления цианидами. Это крайне необходимо для назначения лечения так быстро, как это возможно, поскольку цианиды прочно связываются с феррик-ионом (Fe+++) цитохромоксидазы, что эффективно ингибирует образование всего АТФ в электрон-транспортной цепи. Поскольку цианиды взаимодействуют с феррик-ионом, медленно инъецируют растворимый нитрат натрия, который превращает часть гемоглобина (Fe+++) больного до метгемоглобина (Fe+++). Метгемоглобин конкурирует за цианид, образуя цианидметгемоглобин, и восстанавливает цитохромоксидазу.
Альтернативно, больным можно ингалировать амилнитрит, который также способствует образованию метгемоглобина. Следующий растворимый тиосульфат натрия вводят внутривенно медленно. В реакцию тиосульфатации с цианидом образуется относительно безвредный ион тиоцианата.
3. Фармакология. В печени происходит значительный метаболизм нитроглицерина при первичном прохождении через орган. Поэтому лекарство наиболее часто назначают под язык или в виде чрезкожного пластыря. Амилнитрит вводят ингаляционно.
4. Нежелательные эффекты. Высокие дозы органических нитратов могут вызвать ортостатическую гипотонию, которая приводит к головокружениям, головной боли, приливам крови к лицу и тахикардии.
В. Изосорбида динитрат.
Изосорбида динитрат – нитрат, активный при приеме через рот. Лекарство плохо метаболизируется в печени или в гладких мышцах и обладает меньшей силой действия, чем нитроглицерин в способности расслаблять гладкие мышцы.
II. Блокаторы кальциевых каналов.
Блокаторы кальциевых каналов ингибируют вхождение Са++ в клетки сердца и гладких мышц коронарного и системного артериального руслов. Все блокаторы кальциевых каналов, поэтому, расширяют сосуды, что вызывает снижение тонуса гладких мышц и сопротивления сосудов. В лечебных дозах эти вещества первоначально действуют на сопротивляемость гладких мышц сосудов и миокарда. [Примечание: Верапамил действует главным образом на миокард, в то время как нифедипин оказывает наибольшее действие на гладкие мышцы периферического сосудистого русла. Дильтиазем в своем действии занимает промежуточное положение.]
А. Нифедипин.
Нифедипин действует главным образом как артериолярный вазодилятатор. Он не оказывает влияния на проводимость в сердце или частоту сокращений. Нифедипин назначают через рот, и он имеет короткий период полужизни (примерно 4 часа), регулируемый кратностью дозирования. Сосудорасширяющее действие нифедипина полезно в лечении варианта стенокардии, вызванной спонтанным коронароспазмом. Нифедипин может вызвать приливы крови к лицу, головную боль, снижение кровяного давления и периферический отек как побочные эффекты его сосудорасширяющего действия.
В. Верапамил.
Верапамил непосредственно замедляет сердечную проводимость и, поэтому, замедляет частоту сердечных сокращений. Кроме того, это подавление сердца в значительной степени уравновешивается рефлекторной активацией с чистым балансом, начиная с умеренного подавления сердца. Верапамил вызывает более сильное подавление сердца, чем нифедипин, но он слабый вазодилятатор. Верапамил противопоказан у больных с preexisting угнетением функции сердца или с ненормальной атрио-вентрикулярной проводимостью. Он также вызывает запор. Верапамил должен использоваться с осторожностью у больных, получающих сердечные гликозиды, поскольку он может повышать уровень дигоксина.
С. Дильтиазем.
Дильтиазем обладает сердечно-сосудистым действием, которое сходно с таковым у верапамила. Он уменьшает частоту сокращений сердца, хотя менее сильно, чем верапамил, и также снижает давление крови. В дополнение, дильтиазем может смягчать спазм коронарных артерий и, поэтому, в частности полезен у больных со стенокардией. Частота нежелательных эффектов низкая.
IV….-Адренергические блокаторы.
…-Адренергические блокаторы подавляют активацию сердца путем блокирования …1 рецепторов. Они также снижают работу сердца путем снижения сердечного выброса и вызывая легкое снижение кровяного давления. Пропранолол – прототип этого класса соединений. …-Блокаторы снижают частоту и тяжесть приступов стенокардии. Эти вещества в частности полезны для лечения больных с инфарктом миокарда. …- Блокаторы можно использовать с нитратами для увеличения продолжительности и толерантности. Они, кроме того, противопоказаны у больных с бронхоспазмом, астмой, диабетом или заболеваниями периферических сосудов. [Примечание: блокаторы кальциевых каналов полезны для больных с этими недомоганиями.]