Антигипертензивные средства, влияющие на электролитный баланс, ренин-ангиотензиновую систему и Ca++- каналы.
ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы.
1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента:
а) действующие 6-12 часов: каптоприл
б) действующие примерно 24 часа: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, беназеприл, периндоприл, хинаприл.
2. Антагонисты ангиотензина II (лозартан, ирбесартан, вальсартан).
ИАПФ, которые можно назначать пациентам с тяжёлой патологией печени.
Лизиноприл, каптоприл.
основные показания для назначения ИАПФ.
1) эссенциальная (первичная, или идиопатическая) артериальная гипертензия
2) хроническая сердечная недостаточность
3) ишемическая болезнь сердца
Механизм антигипертензивного действия ИАПФ.
а) острый эффект:
уменьшение уровня АТII (эндогенный вазоконстриктор) → накопление в эндотелии брадикинина → уменьшение тонуса ГМК сосудов (брадикинин – эндогенный вазодилататор, деградирующий под действием АПФ до неактивных метаболитов) и высвобождение других эндогенных вазодилататоров (NO, PGE2) под действием брадикинина → уменьшенение ОПСС и снижение АД → снижение перфузии почек → повышение образования ренина клетками юкста-гломерулярного аппарата → «феномен ускальзывания» - уменьшение гипотензивного действия ИАПФ в течение 10 дней.
б) хронический эффект:
торможение пролиферации и роста ГМК артерий → увеличение просвета артерий → уменьшение ОПСС, восстановление эластичности сосудистой стенки → снижение АД, нормализация центральной гемодинамики.
побочные эффекты ИАПФ.
а) специфические:
ü сухой кашель (за счет повышения концентрации брадикинина в бронхах)
ü ортостатическая гипотензия
ü ухудшение клубочковой фильтрации у больных сердечной недостаточностью и со скрытой патологией почек
ü гиперкалиемия
ü ангионевротический отек Квинке
б) неспецифические
ü нарушения вкуса
ü дерматиты
ü диспепсия
ü лейкопения
ü анемия
противопоказания к применению ИАПФ.
ü двусторонний стеноз почечной артерии
ü тяжелая почечная недостаточность
ü выраженная гиперкалиемия
ü беременность, детский возраст
ü гиперчувствительность к ИАПФ
Преимущества использования ИАПФ в качестве антигипертензивных средств.
1) не оказывают отрицательного влияния на состояние ЦНС и АНС, что позволяет сохранять хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе при применении у лиц пожилого возраста.
2) метаболически нейтральные препараты: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы в крови и инсулинорезистентности
3) благоприятно влиянют на некоторые параметры гемостаза: снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена.
4) обладают органопротективным эффектом:
ü антипротеинурическое действие и замедление/предотвращение развития терминальной почечной недостаточности
ü уменьшение гипертрофированного миокарда левого желудочка и замедление/предупреждение развития систолической дисфункции левого желудочка, в том числе после инфаркта миокарда
ü улучшение эластических характеристик крупных артерий и преодоление сосудистого ремоделирования мелких и резистивных артерий (восстановление нормального соотношения – толщина сосудистой стенки/просвет сосуда)
ü антиатеросклеротическое действие (не связанное с влиянием на липидный профиль)
5) могут использоваться у больных, которым диуретики и бета-блокаторы противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные эффекты.
Молекулярный и гемодинамические механизмы антигипертензивного действия лозартана, брадикинина.
А. Лозартан - селективный блокатор АТ1-рецепторов (препятствует действию АТII на АТ1-рецепторы):
а) снижает повышенное АД за счет:
ü вазодилатации
ü уменьшения освобождения альдостерона и катехоламинов
ü уменьшения реабсорбции натрия и воды
ü уменьшения секреции альдостерона, вазопрессина, эндотелина, норадреналина
б) улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии
в) уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшает показатели центральной гемодинамики при ХСН
г) снижают пролиферативный эффект АТII на ГМК сосудов, фибробластов, кардиомиоциты
д) способен проникать через ГЭБ и уменьшать выброс НА, блокируя пресинаптические АТ1-рецепторы.
е) предполагается влияние на АТ2-рецепторы, которые вызывают вазодилатация и подавление пролиферации ГМК через повышенный синтез оксида азота (NO) и брадикинина.
Объяснение: высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках ЮГА (когда АТ1- рецептор стимулируется, ренин ингибируется). Блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, это приводит к генерации большего количества АТII, который в условиях блокады АТ1-рецепторов стимулирует АТ2 – рецепторы.
Б. Брадикинин – естественный вазодилататор, который в норме деградирует под действием АПФ.
а) непосредственно вызывает дилатацию периферических сосудов
б) вызывает высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора NO и PGE2.
Гидрохлоротиазид, индапамид, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лозартан, ирбесартан, нифедипин, амлодипин.
ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum). 6-Хлор-7-сульфамоил-3, 4-дигидро-2Н-1, 2, 4-бензотиадиазин-1, 1диоксид.
Синонимы: Гидрохлортиазид, Гипотиазид, Дигидрохлортиазид, Нефрикс, Dichlotride, Dihydran, Dihydrochlorthiazid, Disalunil, Esidrex, Esidrix, Hidrosaluretil, Hydrex, Hydril, Hydrochlorthiazide, Hydro-Diuril, Hydro-Saluric, Hydrothide, Hypothiazid, Nefrix, Novodiurex, Oretic, Panurin, Unazid, Urodiazin, Vetidrex и др.
Дихлотиазид является высокоактивным диуретическим средством, действующим при пероральном применении. По химическому строению, относится к группе производных бензотиадиазина, содержащих в положении С 7 , сульфонамидную группу. Наличие этой группы роднит дихлотиазид с диакарбом. Однако, как диуретик, дихлотиазид значительно более эффективен, а карбоангидразу он угнетает в значительно меньшей степени, чем диакарб.
Диуретическое действие дихлотиазида, так же как других диуретиков группы бензотиадиазина, обусловлено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной (а частично и в дистальной) части извитых канальцев почек; реабсорбция калия и бикарбонатов также угнетается, однако в меньшей степени. В связи с сильным увеличением натрийуреза при одновременном усилении выведения хлоридов дихлотиазид рассматривается как активное салуретическое средство; натрий и хлор выделяются из организма в эквилалентном количестве. Препарат оказывает диуретическое действие как при ацидозе, так и при алкалозе. Диуретический эффект при длительном применении дихлотиазида не снижается.
При несахарном мочеизнурении дихлотиазид, так же как и другие диуретики бензотиадиазинового ряда, оказывает "парадоксальный" эффект, вызывая понижение полиурии. Наблюдается также уменьшение жажды. Сильно понижается повышенное осмотическое давление плазмы крови, сопровождающее это заболевание. Механизм этого эффекта недостаточно ясен. Он частично связан с улучшением концентрационной способности почек и угнетением активности центра жажды.
Дихлотиазид оказывает также гипотензивное действие, которое обычно наблюдается при повышенном АД.
Применяют дихлотиазид в качестве диуретического (салуретического) средства при застойных явлениях в малом и большом круге кровообращения, связанных с сердечно-сосудистой недостаточностью; циррозах печени с явлениями портальной гипертензии; нефрозах и нефритах (за исключением тяжелых прогрессирующих форм с уменьшением скорости клубочковой фильтрации); токсикозах беременных (нефропатии, отеки, эклампсии); предменструальных состояниях, сопровождающихся застойными явлениями.
Дихлотиазид препятствует задержке в организме ионов натрия и воды, сопровождающей применение минералокортикоидов, поэтому его назначают также при отеках, вызванных гормонами коры надпочечников и адренокортикотропным гормоном гипофиза. Дихлотиазид предупреждает или уменьшает вызываемое этими препаратами повышение АД.
Дихлотиазид быстро всасывается. Диуретический эффект после приема дихлотиазида развивается быстро (в течение первых 1 - 2 ч) и длится после однократной дозы до 10 - 12 ч и более.
Препарат является ценным средством для лечения гипертонической болезни, особенно сопровождающейся недостаточностью кровообращения. Так как дихлотиазид обычно потенцирует действие гипотензивных средств, то его часто назначают в комбинации с этими препаратами, особенно больным с высоким артериальным давлением. Комбинированное лечение может быть эффективно и при злокачественном течении гипертонической болезни. Дозы гипотензивных препаратов при комбинированном применении с дихлотиазидом могут быть уменьшены.
Гипотензивное действие дихлотиазида несколько усиливается при соблюдении бессолевой диеты, однако сильно ограничивать прием соли не рекомендуется.
В ряде случаев дихлотиазид понижает внутриглазное давление и нормализует офтальмотонус при глаукоме (преимущественно при субкомпенсированных формах). Эффект наступает через 24 - 48 ч после приема препарата. Обычно дихлотиазид (гипотиазид) комбинируют с закапыванием в конъюнктивальный мешок глаза миотиков или других антиглаукоматозных средств.
Назначают дихлотиазид внутрь в таблетках (во время или после еды). Дозы подбирают индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и оказываемого эффекта.
Дихлотиазид обычно хорошо переносится, однако при длительном применении могут развиться гипокалиемия (чаще умеренная) и гипохлоремический алкалоз. Гипокалиемия чаще возникает у больных циррозом печени и нефрозом. Гипохлоремический алкалоз чаще наблюдается при бессолевой диете или потере хлоридов в связи с рвотой или диареей. Лечение дихлотиазидом рекомендуется проводить на фоне диеты, богатой солями калия (Соли калия содержатся в относительно большом количестве в картофеле, моркови, свекле, абрикосах, фасоли, горохе, овсяной крупе, пшене, говядине.). При появлении симптомов гипокалиемии следует назначить папангин, соли калия (раствор калия хлорида из расчета 2 г препарата в сутки) (см. Калия хлорид). Соли калия рекомендуется также назначать больным, получающим одновременно с дихлотиазидом препараты наперстянки и кортикостероиды. При гипохлоремическом алкалозе назначают натрия хлорид.
Во избежание гипокалиемии можно принимать гипотиазид (так же как и другие салуретики) вместе с калийсберегающими диуретиками.
При заболеваниях почек комбинировать дихлотиазид с калийсберегающими и калийсодержащими препаратами не следует.
При приеме дихлотиазида (и других тиазидных диуретиков) могут наблюдаться уменьшение выделения мочевой кислоты из организма и обострение латентной подагры. В этих случаях, одновременно с тиазидами можно назначать аллопуринол (см.). Тиазиды могут также вызывать гипергликемию и обострение сахарного диабета.
При применении больших доз дихлотиазида иногда возможны слабость, тошнота, рвота, понос; эти явления проходят при уменьшении дозы или коротком перерыве в приеме препарата. В редких случаях наблюдаются дерматиты.
При комбинировании с ганглиоблокирующими препаратами следует учитывать возможность усиления постуральной гипотензии.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, выраженные поражения печени, тяжелые формы сахарного диабета и подагры.
В процессе лечения дихлотиазидом необходимо следить за уровнем диуреза, электролитным составом крови, АД.
Не следует назначать препарат в первой половине беременности.
ИНДАПАМИД (Indараmidе). 4-Хлор-N-(2-метил-1-индолинил)-3-сульфамоил бензамид.
Синонимы: Arifоn, Еxtur, Fludeх, Indaflех, Ipamix, Lоrvаs, Меtindamide, Nаtriliх, Таndiх и др.
По структуре и действию близок к клопамиду; является его индолинильным аналогом.
Подобно клопамиду оказывает диуретическое и антигипертензивное действие. У больных гипертонической болезнью снижает тонус периферических сосудов и общее периферическое сопротивление.
Назначают в основном при гипертонической болезни I и II стадии.
Препарат обычно хорошо переносится, однако необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, как при применении других аналогичных диуретиков.
КАПТОПРИЛ (Сарtорril). 1-[(2S)-3-Меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин.
Синонимы: Капотен, Тензиомин, Acepril, Aceten, Alopresin, Capoten, Capril, Captolane, Captoril, Catopil, Lopirin, Properil, Tensiomin, Tensoprel и др.
Каптоприл - первый синтетический ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента, применяемый в медицинской практике. До сих пор он является основным представителем этой группы лекарственных средств.
Назначают каптоприл для лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.
Как антигипертензивное средство применяют при различных формах артериальной гипертензии, в том числе в случаях, резистентных к другим антигипертензивным препаратам, при реноваскулярной гипертензии.
Имеются данные об эффективности каптоприла при артериальной гипертензии у больных с хроническим нефритом. Однако необходимо учитывать, что при применении препарата возможно развитие протеинурии и нефрозоподобного синдрома.
Каптоприл эффективен при застойной сердечной недостаточности, включая случаи, резистентные к другим лекарственным средствам (диуретикам, сердечным гликозидам и др.), при сочетании сердечной недостаточиости с артериальной гипертензией, сердечной недостаточности у больных ИБС, бронхоспастических состояниях.
Каптоприл приводит к расширению периферических (главным образом резистентных) сосудов, снижению АД, уменьшению пред- и постнагрузки на миокард и сердечной недостаточности, улучшению кровообращения в малом круге и функции дыхания, снижению сопротивления почечных сосудов и улучшению кровообращения в почках.
Имеются данные об усилении каптоприлом антиангинального действия нитросорбида; рекомендуется назначать каптоприл с нитратами при резистентности к последним и для уменьшения развития толерантности.
Назначают каптоприл внутрь.
Длительность лечения зависит от течения заболевания, эффективности и переносимости препарата (20 - 30 дней и более) .
При гипертонических кризах возможно сублингвальное применение.
При правильном подборе доз, каптоприл обычно хорошо переносится. При больших дозах может сильно снизиться АД. Возможны тахикардия, головная боль, потеря аппетита, нарушение вкусовых ощущений, кожные аллергические реакции, нейтропения. Кроме того, может наблюдаться протеинурия и нефрозоподобный синдром.
Противопоказания: беременность, кормление грудью, лейко- и тромбопения.
НИФЕДИПИН (Nifedipinе). 2, 6-Диметил-4-(2'-нитрофенил)- 1, 4-дигидропиридин-'З, 5дикарбоновой кислоты диметиловый эфир.
Синонимы: Адалат, Кордафен, Кордипин, Коринфар, Нифангин, Нифекард, Adalat, Adarat, Calcigard, Cordafen, Cordipin, Corinfar, Nifangin, Nifacard, Nifelat, Procardia и др.
Соответствующий отечественный препарат - фенигидин (Phenyhydinum; Рhenigidin, Рhenihidin). Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.
Нифедипин (фенигидин) является основным представителем антагонистов ионов кальция - производных 1, 4-дигидропиридина.
Подобно верапамилу и другим антагонистам ионов кальция нифедипин расширяет коронарные и периферические (главным образом артериальные) сосуды, оказывает отрицательное инотропное действие, уменьшает потребность миокарда в кислороде. В отличие от верапамила не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца и обладает слабой антиаритмической активностью. По сравнению с верапамилом сильнее уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и более значительно снижает АД.
Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1/2 - 1 ч после приема. Имеет короткий период полувыведения - 2 - 4 ч. Около 80 % выводится почками в виде неактивных метаболитов, около 15 % - с калом. Установлено, что при длительном приеме (2 - 3 мес) развивается толерантность (в отличие от верапамила) к действию препарата.
Применяют нифедипин (фенигидин) в качестве антиангинального средства при ИБС с приступами стенокардии, для снижения АД при различных видах гипертензии, включая почечную гипертензию. Имеются указания, что нифедипин (и верапамил) при нефрогенной гипертензии замедляет прогрессирование почечной недостаточности.
Применяют также в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Ранее считали, что нифедипин и другие антагонисты ионов кальция не показаны при сердечной недостаточности из-за отрицательного инотропного эффекта. В последнее время установлено, что все эти препараты благодаря периферическому вазодилататорному действию улучшают функцию сердца и способствуют уменьшению его размеров при хронической сердечной недостаточности. Наблюдается также снижение давления в легочной артерии. Однако не следует исключать возможность отрицательного инотропного действия нифедипина, необходимо проявлять осторожность при выраженной сердечной недостаточности. В самое последнее время появились сообщения о нецелесообразности применения нифедипина при артериальной гипертензии, в связи с увеличением риска развития инфаркта миокарда, а также с возможностью увеличения риска летальных исходов у больных ишемической болезнью сердца при длительном применении иденфата.
Касается это в основном применения "обычного" нифедипина (короткого действия), но не его пролонгированных лекарственных форм и дигидропиридинов длительного действия (например, амлодипина). Вопрос этот, однако, остается дискуссионным.
Имеются данные о положительном влиянии нифедипина на церебральную гемодинамику, его эффективности при болезни Рейно. У больных бронхиальной астмой значительного бронхорасширяющего действия не отмечено, но препарат может применяться в сочетании с другими бронхорасширяющими средствами (симпатомиметиками) для поддерживающей терапии.
Для купирования гипертоничсского криза (а иногда при приступах стенокардии) применяют препарат сублингвально. Для ускорения эффекта таблетку фенигидина разжевывают и держат, не проглатывая, под языком. При этом способе, больные в течение 30 - 60 мин должны находиться в положении лежа. При необходимости через 20 - 30 мин повторяют прием препарата. После купирования приступов переходят на пероральное применение.
Новейшие результаты позволяют считать сублингвальное применение нифедипина нецелесообразным, в связи с увеличением риска проявлений побочных эффектов действия, при быстром повышении "пика" концентрации препарата в крови.
Фенигидин (нифедипин) обычно хорошо переносится. Однако относительно часто наблюдаются покраснение лица и кожи верхней части туловища, головная боль, вероятно, связанная со снижением тонуса церебральных сосудов мозга (главным образом емкостных) и их растяжением вследствие увеличения притока крови по артериовенозным анастомозам. В этих случаях, дозу уменьшают или препарат принимают после еды.
Возможны также сердцебиение, тошнота, головокружение, отек нижних конечностей, гипотензия, сонливость.
Противопоказания: тяжелые формы сердечной недостаточности, синдром слабости синусного узла, выраженная артериальная гипотензия. При умеренной гипотензии назначают препарат в уменьшенных дозах под обязательным контролем АД.
Нифедипин (фенигидин) противопоказан при беременности и кормлении грудью.
Осторожность нужна при назначении препарата водителям транспорта и лицам других профессий, требующих быстрой психической и физической реакции.